Ensayo clínico del inhibidor de ATM WSD0628 en combinación con radioterapia para tumores cerebrales recurrentes
Ensayo clínico de fase 0/I del inhibidor de ATM WSD0628 en combinación con radioterapia para tumores cerebrales recurrentes
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Los gliomas de alto grado son el tumor cerebral primario más común en adultos. A pesar del tratamiento agresivo que incluye cirugía, quimioterapia y radiación, estos tumores tienen un pronóstico sombrío. Después de una radioterapia, casi el 80% de ellos recidivan localmente. El enfoque de este proyecto es el desarrollo de un sensibilizador de radiación (un inhibidor ATM de molécula pequeña, WSD0628) con el objetivo de mejorar la eficacia de la radioterapia. El primer paso será establecer un modelo preclínico de eficacia PK→PD→para describir las concentraciones plasmáticas y tumorales de WSD0628 asociadas con la inhibición robusta de ATM y los efectos radiosensibilizadores. Este modelo será fundamental para interpretar los datos farmacocinéticos (PK) y la selección de dosis en la primera fase propuesta en humanos.
1, estudio abierto, multicéntrico, de un solo brazo, de escalada de dosis y de expansión de dosis en aproximadamente 42 pacientes adultos con glioma de alto grado recurrente. Los objetivos del estudio son evaluar la seguridad, la tolerabilidad, las farmacocinéticas y la actividad antitumoral preliminar de WSD0628 en combinación con radioterapia. La porción de escalamiento de dosis del estudio (Parte A) inscribirá a aproximadamente 24 pacientes y se compone de un diseño de intervalo óptimo bayesiano (BOIN) con una tasa de toxicidad objetivo de 22 % a 33 %. Una vez que se establezca la dosis de Fase 2 recomendada (RP2D), comenzará la Parte B del estudio en la que se inscribirán y tratarán 12 pacientes adicionales en el RP2D para una evaluación adicional de seguridad y eficacia (cohorte de expansión estándar), y 6 pacientes adicionales a los pacientes se les realizará una evaluación del tejido de la penetrancia del tumor después de una dosis única del fármaco del estudio antes de la radiocirugía y la resección quirúrgica (Fase 0, cohorte de penetrancia del tumor). La respuesta del tumor se evaluará mediante imágenes de resonancia magnética (IRM) cerebrales con evaluación basada en los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO), y la seguridad incluirá el análisis de eventos adversos (EA) y datos de laboratorio. Además, se evaluarán la PK, la farmacodinámica (PD), la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta general y los resultados informados por los pacientes. La duración máxima de la Parte A será de 32 meses y de la Parte B de 12 meses.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Clinical Trials Referral Office
- Número de teléfono: 855-776-0015
- Correo electrónico: mayocliniccancerstudies@mayo.edu
Ubicaciones de estudio
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Reclutamiento
- Mayo Clinic in Rochester
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Contacto:
- Clinical Trials Referral Office
- Número de teléfono: 855-776-0015
- Correo electrónico: mayocliniccancerstudies@mayo.edu
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Investigador principal:
- Willilam G. Breen, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥18 años
- Confirmación histológica de uno de los siguientes:
- Glioblastoma, tipo salvaje IDH
- Astrocitoma mutante IDH1/2 de grado 3 o 4 (clasificación de la OMS de 2021)
- Enfermedad medible como se define en la Sección 11.0
- Progresión de la enfermedad después de un tratamiento previo para el glioma con radiación y quimioterapia
- Esperanza de vida mínima de al menos 3 meses.
- Grupo C únicamente: expansión de dosis, penetración de tumor cerebral Grupo: plan de radiocirugía y resección quirúrgica como parte de la atención clínica de rutina
- Estado funcional ECOG (PS) 0, 1 o 2 (Apéndice I)
Los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤15 días antes del registro:
- Hemoglobina ≥9,0 g/dL
- Leucocitos ≥3,0 x 109/L
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3 o 1,5 x 109/L
- Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3 o 100 x 109/L
- Bilirrubina total ≤1,5 x ULN y <3 mg/dL para pacientes con enfermedad de Gilbert
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤3 x LSN
- PT/INR/aPTT ≤1.5 x ULN O si el paciente está recibiendo terapia anticoagulante y el INR o aPTT está dentro del rango objetivo de la terapia
- Aclaramiento de creatinina calculado ≥45 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación:
Aclaramiento de creatinina para hombres = (140-edad)(peso en kg)(72)(ingresadores de creatinina en suero dL⁄) Aclaramiento de creatinina para mujeres = (140-edad)(peso en kg)(0.85)(72)(suero creatinina enmgdL⁄)
- Prueba de embarazo negativa realizada ≤7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil
- Dispuesto a tomar medidas de protección contra la luz durante el estudio y durante dos semanas después de la última dosis de WSD0628
- Proporcionar consentimiento informado por escrito
- Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la Fase de Monitoreo Activo del estudio)
- Voluntad de proporcionar muestras de tejido obligatorias para la investigación correlativa (consulte la Sección 17.0)
Criterio de exclusión:
Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación, cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:
- Personas embarazadas
- personas de enfermería
- Personas en edad fértil y personas capaces de engendrar un hijo que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados
Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:
- infección en curso o activa
- insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
- angina de pecho inestable
- arritmia cardiaca
- o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:
- Marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >480 milisegundos (ms) (grado 1 de CTCAE) utilizando la fórmula de corrección QT de Fredericia.
- Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsades de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de QT largo. Síndrome).
- Uso de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc
Antecedentes de infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del registro o insuficiencia cardíaca congestiva que requiera el uso de una terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales
- Coagulopatía conocida que aumenta el riesgo de hemorragia o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa, incluida la hemorragia intracraneal significativa relacionada con un tumor
- Cualquiera de los siguientes medicamentos:
- Anticonvulsivantes inductores de enzimas dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción NOTA: Los pacientes pueden inscribirse después de un cambio a anticonvulsivantes no inductores de enzimas)
Pacientes que toman más de 8 mg de dexametasona por día (o dosis equivalente de esteroides) al momento de la inscripción
- Cualquiera de las siguientes terapias previas:
- Radioterapia menos de 26 semanas antes del registro
Quimioterapia, inmunoterapia, bevacizumab o cualquier fármaco en investigación dentro de las cuatro semanas, o carmustina (CCNU) o lomustina (BCNU) dentro de las seis semanas anteriores al registro
- Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
- Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de WSD0628 o fármacos con una estructura química o clase similar a WSD0628
- Náuseas y vómitos refractarios si no se controlan con terapia de apoyo, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de WSD0628
- Hipertensión no controlada
- Antecedentes de lesión cerebral grave o accidente cerebrovascular
- Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo A (escalada de dosis)
El tratamiento con WSD0628 debe iniciarse el día anterior al inicio de la radioterapia (Día 1).
La radioterapia se administra durante 10 días hábiles consecutivos (días 2 a 15, sin incluir fines de semana ni feriados), y WSD0628 solo se administrará en esos 10 días hábiles consecutivos ≥30 minutos pero ≤2 horas antes de la radiación.
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Un compuesto no tóxico e inhibe la respuesta al daño del ADN asociado con la radioterapia.
• La radio WSD-0628 sensibiliza las células de glioblastoma.
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Experimental: Grupo B (Expansión de dosis)
El tratamiento con WSD0628 debe iniciarse el día anterior al inicio de la radioterapia (Día 1). La radioterapia se administra durante 10 días hábiles consecutivos (días 2 a 15, sin incluir fines de semana ni feriados), y WSD0628 solo se administrará en esos 10 días hábiles consecutivos ≥30 minutos pero ≤2 horas antes de la radiación. La parte del estudio del Grupo B (Expansión de dosis) se abrirá después de que se complete el Grupo A (Escalamiento de dosis). |
Un compuesto no tóxico e inhibe la respuesta al daño del ADN asociado con la radioterapia.
• La radio WSD-0628 sensibiliza las células de glioblastoma.
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Experimental: Grupo C (Tratamientos de Penetración Tumoral)
Se administrará un tratamiento de WSD0628 antes de la radiación y se realizará la resección quirúrgica el mismo día. Las dos dosis administradas serán determinadas por el Grupo A y el Grupo B. Los pacientes se aleatorizarán de forma 1:1.
Esta parte del estudio se abrirá después de que se complete el Grupo A (Aumento de dosis). Esta parte del estudio se abrirá a pacientes con glioma de alto grado recurrente para evaluar más a fondo la eficacia, seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad biológica de WSD0628 cuando se combina con radioterapia en subgrupos específicos de pacientes. |
Un compuesto no tóxico e inhibe la respuesta al daño del ADN asociado con la radioterapia.
• La radio WSD-0628 sensibiliza las células de glioblastoma.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determine la dosis máxima tolerada de WSD0628 en combinación con radioterapia para pacientes con glioma de alto grado recurrente.
Periodo de tiempo: 4 semanas después del último día de RT (hasta 60 días)
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Utilice el diseño de intervalo óptimo bayesiano (BOIN) para informar las decisiones de aumento y reducción de la dosis y, en última instancia, para determinar el nivel de dosis máxima tolerada (MTD) de WSD0628 en la población de pacientes.
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4 semanas después del último día de RT (hasta 60 días)
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Determine la dosis de fase 2 recomendada de WSD0628 en combinación con radioterapia para pacientes con glioma de alto grado recurrente.
Periodo de tiempo: 4 semanas después del último día de RT (hasta 60 días)
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Evalúe las medidas de actividad biológica utilizando puntajes de deseabilidad basados en rangos (RDS) generados para cada uno de los niveles de dosis para identificar cuál de estos puntajes es mejor al observar conjuntamente la toxicidad y la actividad biológica.
Las puntuaciones de deseabilidad basadas en rangos (RDS) para este diseño BOIN12 se utilizarán para ayudar a identificar la mejor dosis
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4 semanas después del último día de RT (hasta 60 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Medir la incidencia de efectos adversos agudos relacionados con WSD0628 administrado simultáneamente con radiación
Periodo de tiempo: 4 semanas después del último día de RT (hasta 60 días)
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Todos los AA deben documentarse en la historia clínica del sujeto.
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4 semanas después del último día de RT (hasta 60 días)
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Evaluar la actividad antitumoral de WSD0628 administrado simultáneamente con la radiación, incluida la tasa de respuesta global intracraneal (ORR)
Periodo de tiempo: 4 semanas después del último día de RT (hasta 60 días)
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Tasa de respuesta general definida como la proporción de pacientes que logran una respuesta parcial (RP) o una respuesta completa (RC) dividida por el número total de pacientes que recibieron terapia.
Se calcularán los intervalos de confianza binomiales exactos del 95 % para la tasa de respuesta general.
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4 semanas después del último día de RT (hasta 60 días)
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Evaluar la actividad antitumoral de WSD0628 administrado simultáneamente con radiación, incluida la supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Comienzo de la terapia de estudio hasta la primera ocurrencia de progresión o muerte
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La medida principal de respuesta será mediante medidas en serie del producto de los dos diámetros transversales más grandes (producto bidireccional) utilizando los criterios RANO e iRANO.
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Comienzo de la terapia de estudio hasta la primera ocurrencia de progresión o muerte
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Evaluar la actividad antitumoral de WSD0628 administrado al mismo tiempo que la radiación, incluido el cambio volumétrico en el tamaño del tumor
Periodo de tiempo: Comienzo de la terapia de estudio hasta la primera ocurrencia de progresión o muerte
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medido por evaluaciones de resonancia magnética / tomografía computarizada
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Comienzo de la terapia de estudio hasta la primera ocurrencia de progresión o muerte
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: William G. Breen, MD, Mayo Clinic
- Investigador principal: Jann N. Sarkaria, MD, Mayo Clinic
Publicaciones y enlaces útiles
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- MC220712
- R01FD007842 (Subvención/Contrato de la FDA de EE. UU.)
- 23-004794 (Otro identificador: Mayo Clinic Institutional Review Board)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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