Klinische studie van de ATM-remmer WSD0628 in combinatie met bestralingstherapie voor recidiverende hersentumoren
Fase 0/I klinische studie van de ATM-remmer WSD0628 in combinatie met bestralingstherapie voor recidiverende hersentumoren
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Hooggradige gliomen zijn de meest voorkomende primaire hersentumor bij volwassenen. Ondanks agressieve behandelingen, waaronder chirurgie, chemotherapie en bestraling, hebben deze tumoren een sombere prognose. Na een bestralingstherapie komt bijna 80% van hen plaatselijk terug. De focus van dit project ligt op de ontwikkeling van een stralingssensibilisator (een ATM-remmer met een klein molecuul, WSD0628) met als doel de effectiviteit van bestralingstherapie te verbeteren. De eerste stap zal zijn om een preklinisch PK→PD→werkzaamheidsmodel op te stellen om WSD0628 plasma- en tumorconcentraties te beschrijven die geassocieerd zijn met robuuste ATM-remming en radiosensibiliserende effecten. Dit model zal een belangrijke rol spelen bij het interpreteren van de farmacokinetische (PK) gegevens en doseringsselectie in de voorgestelde first-in-human, fase
1, open-label, multicenter, eenarmig, dosis-escalatie- en dosis-uitbreidingsonderzoek bij ongeveer 42 volwassen patiënten met recidiverend hooggradig glioom. Het doel van de studie is het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, PK's en voorlopige antitumoractiviteit van WSD0628 in combinatie met bestralingstherapie. Het dosis-escalatiegedeelte van de studie (Deel A) zal ongeveer 24 patiënten inschrijven en bestaat uit een Bayesiaans Optimaal Interval (BOIN) ontwerp met een beoogde toxiciteitsgraad van 22%-33%. Zodra de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) is vastgesteld, begint deel B van de studie, waarin nog eens 12 patiënten zullen worden ingeschreven en behandeld in de RP2D voor verdere evaluatie van veiligheid en werkzaamheid (standaard uitbreidingscohort), en nog eens 6 patiënten zullen een weefselevaluatie van tumorpenetratie ondergaan na een eenmalige dosis onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand aan radiochirurgie en chirurgische resectie (Fase 0, tumorpenetratiecohort). De tumorrespons zal worden beoordeeld met behulp van hersenmagnetische resonantiebeeldvorming (MRI) met beoordeling op basis van de Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)-criteria, en de veiligheid omvat analyse van ongewenste voorvallen (AE's) en laboratoriumgegevens. Bovendien zullen PK, farmacodynamiek (PD), algehele overleving, progressievrije overleving, algehele responspercentage en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten worden geëvalueerd. De maximale looptijd van Deel A is 32 maanden en Deel B 12 maanden.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Clinical Trials Referral Office
- Telefoonnummer: 855-776-0015
- E-mail: mayocliniccancerstudies@mayo.edu
Studie Locaties
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Verenigde Staten, 55905
- Werving
- Mayo Clinic in Rochester
-
Contact:
- Clinical Trials Referral Office
- Telefoonnummer: 855-776-0015
- E-mail: mayocliniccancerstudies@mayo.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Willilam G. Breen, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥18 jaar
- Histologische bevestiging van een van de volgende:
- Glioblastoom, IDH-wildtype
- Graad 3 of 4 IDH1/2 mutant astrocytoom (WHO-classificatie 2021)
- Meetbare ziekte zoals gedefinieerd in paragraaf 11.0
- Ziekteprogressie na eerdere behandeling van glioom met bestraling en chemotherapie
- Minimale levensverwachting van minimaal 3 maanden
- Alleen groep C: dosisuitbreiding, hersentumorpenetratie Groep: plan voor radiochirurgie en chirurgische resectie als onderdeel van routinematige klinische zorg
- ECOG-prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2 (bijlage I)
De volgende laboratoriumwaarden verkregen ≤15 dagen voorafgaand aan de registratie:
- Hemoglobine ≥9,0 g/dl
- Leukocyten ≥3,0 x 109/L
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm3 of 1,5 x 109/L
- Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3 of 100 x 109/L
- Totaal bilirubine ≤1,5 x ULN en <3 mg/dL voor patiënten met de ziekte van Gilbert
- Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) ≤3 x ULN
- PT/INR/aPTT ≤1,5 x ULN OF als de patiënt antistollingstherapie krijgt en de INR of aPTT binnen het doelbereik van de therapie valt
- Berekende creatinineklaring ≥ 45 ml/min met behulp van de onderstaande Cockcroft-Gault-formule:
Creatinineklaring voor mannen = (leeftijd 140)(gewicht in kg)(72)(serumcreatinine in mgdL⁄) Creatinineklaring voor vrouwen = (leeftijd 140)(gewicht in kg)(0,85)(72)(serum creatinine inmgdL⁄)
- Negatieve zwangerschapstest gedaan ≤7 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor personen in de vruchtbare leeftijd
- Bereid om lichtbeschermende maatregelen te nemen tijdens het onderzoek en gedurende twee weken na hun laatste dosis WSD0628
- Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming
- Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)
- Bereidheid om verplichte weefselmonsters te verstrekken voor correlatief onderzoek (zie paragraaf 17.0)
Uitsluitingscriteria:
Een van de volgende zaken omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn:
- Zwangere personen
- Verplegende personen
- Personen die zwanger kunnen worden en personen die in staat zijn een kind te verwekken en die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:
- aanhoudende of actieve infectie
- symptomatisch congestief hartfalen
- onstabiele angina pectoris
- hartritmestoornissen
- of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
Een van de volgende cardiale criteria:
- Duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval >480 milliseconden (ms) (CTCAE Graad 1) met behulp van Fredericia's QT-correctieformule.
- Geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lange QT. Syndroom).
- Gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen
Voorgeschiedenis van myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan registratie, of congestief hartfalen waarvoor voortdurende onderhoudstherapie nodig is voor levensbedreigende ventriculaire aritmieën
- Bekende coagulopathie die het risico op bloedingen verhoogt of een voorgeschiedenis van klinisch significante bloedingen, waaronder significante intracraniale tumorgerelateerde bloedingen
- Een van de volgende medicijnen:
- Enzym-inducerende anti-epileptica binnen twee weken na inschrijving OPMERKING: Patiënten kunnen worden ingeschreven na een verandering naar niet-enzym-inducerende anti-epileptica)
Patiënten die meer dan 8 mg dexamethason per dag (of equivalente dosis steroïden) gebruikten op het moment van inschrijving
- Een van de volgende eerdere therapieën:
- Bestraling minder dan 26 weken voor aanmelding
Chemotherapie, immunotherapie, bevacizumab of een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen vier weken, of carmustine (CCNU) of lomustine (BCNU) binnen zes weken voorafgaand aan registratie
- Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
- Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van WSD0628 of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als WSD0628
- Ongevoelige misselijkheid en braken indien niet onder controle gehouden door ondersteunende therapie, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van WSD0628 in de weg zou staan
- Ongecontroleerde hypertensie
- Geschiedenis van ernstig hersenletsel of beroerte
- Het ontvangen van een ander onderzoeksmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Groep A (dosisescalatie)
WSD0628-behandeling moet worden gestart op de dag voordat de bestralingstherapie begint (dag 1).
Bestralingstherapie wordt gegeven gedurende 10 opeenvolgende werkdagen (dag 2-15, exclusief weekends en feestdagen), en WSD0628 wordt alleen gegeven op die 10 opeenvolgende werkdagen ≥30 minuten maar ≤2 uur vóór bestraling.
|
Een niet-toxische verbinding en remt de reactie op DNA-schade die gepaard gaat met bestralingstherapie.
• WSD-0628 radio sensibiliseert Glioblastoomcellen.
|
|
Experimenteel: Groep B (dosisuitbreiding)
WSD0628-behandeling moet worden gestart op de dag voordat de bestralingstherapie begint (dag 1). Bestralingstherapie wordt gegeven gedurende 10 opeenvolgende werkdagen (dag 2-15, exclusief weekends en feestdagen), en WSD0628 wordt alleen gegeven op die 10 opeenvolgende werkdagen ≥30 minuten maar ≤2 uur vóór bestraling. Het groep B-gedeelte (dosisuitbreiding) van het onderzoek wordt geopend nadat groep A (dosisescalatie) is voltooid. |
Een niet-toxische verbinding en remt de reactie op DNA-schade die gepaard gaat met bestralingstherapie.
• WSD-0628 radio sensibiliseert Glioblastoomcellen.
|
|
Experimenteel: Groep C (Tumorpenetratiebehandelingen)
Voorafgaand aan de bestraling wordt één behandeling met WSD0628 gegeven en op dezelfde dag wordt een chirurgische resectie uitgevoerd. De twee doses die worden gegeven, worden bepaald door Groep A en Groep B. De patiënten worden 1:1 gerandomiseerd.
Dit gedeelte van het onderzoek wordt geopend nadat groep A (dosisescalatie) is voltooid. Dit deel van de studie zal worden opengesteld voor patiënten met recidiverend hooggradig glioom om de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en biologische activiteit van WSD0628 in combinatie met bestralingstherapie in specifieke subgroepen van patiënten verder te evalueren. |
Een niet-toxische verbinding en remt de reactie op DNA-schade die gepaard gaat met bestralingstherapie.
• WSD-0628 radio sensibiliseert Glioblastoomcellen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bepaal de maximaal getolereerde dosis van WSD0628 in combinatie met radiotherapie voor patiënten met recidiverend hooggradig glioom.
Tijdsspanne: 4 weken na de laatste dag van RT (tot 60 dagen)
|
Gebruik Bayesiaans Optimaal Interval (BOIN) ontwerp om beslissingen over dosisescalatie en de-escalatie te onderbouwen en om uiteindelijk het maximaal getolereerde dosisniveau (MTD) van WSD0628 in de patiëntenpopulatie te bepalen.
|
4 weken na de laatste dag van RT (tot 60 dagen)
|
|
Bepaal de aanbevolen fase 2-dosis van WSD0628 in combinatie met radiotherapie voor patiënten met recidiverend hooggradig glioom.
Tijdsspanne: 4 weken na de laatste dag van RT (tot 60 dagen)
|
Evalueer metingen van biologische activiteit met behulp van op rang gebaseerde wenselijkheidsscores (RDS) die voor elk van de dosisniveaus zijn gegenereerd om te bepalen welke van deze scores het beste scoort bij het gezamenlijk bekijken van toxiciteit en biologische activiteit.
De op rang gebaseerde wenselijkheidsscores (RDS) voor dit BOIN12-ontwerp zullen worden gebruikt om de beste dosis te identificeren
|
4 weken na de laatste dag van RT (tot 60 dagen)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Meet de incidentie van acute bijwerkingen gerelateerd aan WSD0628 die gelijktijdig met straling wordt toegediend
Tijdsspanne: 4 weken na de laatste dag van RT (tot 60 dagen)
|
Alle bijwerkingen moeten worden gedocumenteerd in het medisch dossier van de proefpersoon
|
4 weken na de laatste dag van RT (tot 60 dagen)
|
|
Beoordeel de antitumoractiviteit van WSD0628 die gelijktijdig met bestraling wordt toegediend, inclusief intracraniële totale respons (ORR)
Tijdsspanne: 4 weken na de laatste dag van RT (tot 60 dagen)
|
Totaal responspercentage gedefinieerd als het percentage patiënten dat een gedeeltelijke respons (PR) of een complete respons (CR) bereikt, gedeeld door het totale aantal patiënten dat therapie heeft gekregen.
Exacte binominale 95% betrouwbaarheidsintervallen voor het totale responspercentage worden berekend.
|
4 weken na de laatste dag van RT (tot 60 dagen)
|
|
Beoordeel de antitumoractiviteit van WSD0628 die gelijktijdig met bestraling wordt toegediend, inclusief progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Begin van de studietherapie tot het eerste optreden van progressie of overlijden
|
De primaire responsmaatstaf zal zijn door seriële metingen van het product van de twee grootste dwarsdoorsnedediameters (bidirectioneel product) met behulp van de RANO- en iRANO-criteria.
|
Begin van de studietherapie tot het eerste optreden van progressie of overlijden
|
|
Beoordeel antitumoractiviteit van WSD0628 die gelijktijdig met bestraling wordt toegediend, inclusief volumetrische verandering in tumorgrootte
Tijdsspanne: Begin van de studietherapie tot het eerste optreden van progressie of overlijden
|
gemeten door MRI/CT-scanevaluaties
|
Begin van de studietherapie tot het eerste optreden van progressie of overlijden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: William G. Breen, MD, Mayo Clinic
- Hoofdonderzoeker: Jann N. Sarkaria, MD, Mayo Clinic
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- MC220712
- R01FD007842 (Toekenning/contract van de Amerikaanse FDA)
- 23-004794 (Andere identificatie: Mayo Clinic Institutional Review Board)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .