Sperimentazione clinica dell'inibitore ATM WSD0628 in combinazione con radioterapia per tumori cerebrali ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni
• Conferma istologica di uno dei seguenti:
• Glioblastoma, IDH-wildtype
• Astrocitoma mutante IDH1/2 di grado 3 o 4 (classificazione OMS 2021)
• Malattia misurabile come definita nella Sezione 11.0
• Progressione della malattia dopo precedente trattamento per glioma con radiazioni e chemioterapia
• Aspettativa di vita minima di almeno 3 mesi
• Solo gruppo C: espansione della dose, gruppo di penetrazione del tumore cerebrale: piano per la radiochirurgia e la resezione chirurgica come parte delle cure cliniche di routine
• ECOG Performance Status (PS) 0, 1 o 2 (Appendice I)

• I seguenti valori di laboratorio ottenuti ≤15 giorni prima della registrazione:

  • Emoglobina ≥9,0 g/dL
  • Leucociti ≥3,0 x 109/L
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3 o 1,5 x 109/L
  • Conta piastrinica ≥100.000/mm3 o 100 x 109/L
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN e <3 mg/dL per i pazienti con malattia di Gilbert
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤3 x ULN
  • PT/INR/aPTT ≤1,5 ​​x ULN OPPURE se il paziente è in terapia anticoagulante e l'INR o l'aPTT rientra nell'intervallo target della terapia
• Clearance della creatinina calcolata ≥45 ml/min utilizzando la seguente formula di Cockcroft-Gault:

Clearance della creatinina per i maschi = (140 anni)(peso in kg)(72)(creatinina sierica inmgdL⁄) Clearance della creatinina per le femmine = (140 anni)(peso in kg)(0,85)(72)(siero creatinina inmgdL⁄)

• Test di gravidanza negativo eseguito ≤7 giorni prima della registrazione, solo per le persone in età fertile
• - Disponibilità a prendere misure di protezione dalla luce durante lo studio e per due settimane dopo l'ultima dose di WSD0628
• Fornire il consenso informato scritto
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto obbligatori per la ricerca correlativa (vedere Sezione 17.0)

Criteri di esclusione:

• Uno qualsiasi dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale, i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sul feto in via di sviluppo e sul neonato sono sconosciuti:

  • Persone in gravidanza
  • Persone infermieristiche
  • Persone in età fertile e persone in grado di generare un figlio che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • infezione in corso o attiva
  • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
  • o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio

Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

• Marcato prolungamento della linea di base dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >480 millisecondi (ms) (grado 1 CTCAE) utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia.
• Storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di QT lungo. Sindrome).
• Uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc

• Storia di infarto del miocardio ≤6 mesi prima della registrazione o insufficienza cardiaca congestizia che richiede l'uso di una terapia di mantenimento in corso per aritmie ventricolari pericolose per la vita

  • Coagulopatia nota che aumenta il rischio di sanguinamento o anamnesi di emorragia clinicamente significativa, inclusa emorragia significativa correlata a tumore intracranico
  • Uno qualsiasi dei seguenti farmaci:
• Anticonvulsivanti induttori enzimatici entro due settimane dall'arruolamento NOTA: i pazienti possono essere arruolati dopo il passaggio ad anticonvulsivanti non induttori enzimatici)

• Pazienti che assumono più di 8 mg di desametasone al giorno (o dose equivalente di steroidi) al momento dell'arruolamento

  • Una delle seguenti terapie precedenti:
• Radioterapia meno di 26 settimane prima della registrazione

• Chemioterapia, immunoterapia, bevacizumab o qualsiasi farmaco sperimentale entro quattro settimane o carmustina (CCNU) o lomustina (BCNU) entro sei settimane prima della registrazione

  • Anamnesi patologica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
  • Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di WSD0628 o farmaci con struttura chimica o classe simile a WSD0628
  • Nausea e vomito refrattari se non controllati da terapia di supporto, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di WSD0628
  • Ipertensione incontrollata
  • Storia di gravi lesioni cerebrali o ictus
  • Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria