Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

L-ArGinine för att förhindra oönskade graviditetsutfall (HÅLLER) (AGREE)

24 juni 2025 uppdaterad av: Liverpool School of Tropical Medicine

Oralt antenatalt tillskott av L-citrullin för att minska negativa graviditetsresultat: en tvåarmad, randomiserad, placebokontrollerad studie på flera platser i Kenya

Det finns få säkra, effektiva och prisvärda insatser för att förbättra graviditetsresultaten i låga resurser där de högsta andelen dåliga födelseresultat förekommer. L-citrullin finns naturligt i många livsmedel och omvandlas till en annan viktig aminosyra, L-arginin, i kroppen. L-arginin är viktigt för tillväxten av en frisk moderkaka och ett friskt barn. Att lägga till L-citrullin till gravida kvinnors dieter kan vara ett effektivt och prisvärt sätt att förbättra deras barns hälsa. Målet med AGREE-studien är att testa om ett kosttillskott som innehåller en vanlig matkomponent, en aminosyra som kallas L- citrullin, kan hjälpa gravida kenyanska kvinnor med risk för malaria att få hälsosammare graviditeter och friskare barn. 2 960 gravida kenyanska kvinnor kommer att registreras och slumpmässigt tilldelas att ta antingen ett kosttillskott två gånger dagligen som innehåller L-citrullin eller ett placebotillskott utan ytterligare L-citrullin. Mödradeltagare kommer att ses varje månad fram till förlossningen och vecka 1 och 6 efter födseln. Spädbarn kommer också att följas upp i åldrarna 6, 12, 18 och 24 månader. Det primära resultatet av studien är "ogynnsamt graviditetsutfall", en sammansättning av fosterförlust (missfall eller dödfödsel), för tidig födsel, låg födelsevikt, liten för graviditetsålder eller neonatal dödlighet. Resultaten av AGREE-studien kan hjälpa till att vägleda obstetrisk och folkhälsopolitik och tillhandahålla en hållbar lösning som kan implementeras på samhällsnivå.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

L-arginin är en essentiell aminosyra under graviditet och en nyckelmediator för placentautveckling och funktion. I många miljöer med låga resurser bidrar utbredd proteinundernäring till L-argininbrist under graviditeten, vilket är associerat med en ökad risk för negativa graviditetsresultat. Med hjälp av en preklinisk modell har vi tidigare visat att kosttillskott av L-arginin förbättrar placenta vaskulär utveckling och förbättrar graviditetsresultat. L-citrullin är en aminosyra som effektivt omvandlas till L-arginin i kroppen och har en mer välsmakande smakprofil. Det primära syftet är att avgöra om dagligt oralt tillskott av L-citrullin före födseln kan minska negativa graviditetsresultat (definierat som en sammansättning av fosterförlust, spädbarn födda för tidigt, små för graviditetsåldern eller med låg födelsevikt) bland gravida kvinnor med hög risk för malaria och proteinundernäring i Kenya. Detta är en individuellt randomiserad, tvåarmad, placebokontrollerad, placebokontrollerad klinisk prövning med två armar som involverar 2 960 gravida kvinnor slumpmässigt fördelade i en av två studiegrupper. Interventionsarmen kommer att innehålla L-citrullinarm - två gånger dagligen 6,0 g påse, vardera innehållande 5,00 g kvalitetssäkrat L-citrullinpulver, 0,66 g maltodextrin och 0,30 g vattenfri laktos, 0,03 g citronsyra, 0,01 g antenatal standard + vård med utökad övervakning (n=1 480); eller placeboarm innehållande 6,0 g påse med kvalitetssäkrad placebo, vardera bestående av 3,6 g maltodextrin och 2,4 g laktosmonohydrat, 0,03 g citronsyra, 0,01 g citronsmak + prenatal vårdstandard med utökad övervakning (n=1 480). Alla deltagare kommer att fortsätta att ta den tilldelade produkten i 6 veckor efter förlossningen och kommer att få en förbättrad mödravårdsstandard. Det primära resultatet är det kliniska sammansatta "ogynnsamma graviditetsutfallet". Sekundära resultat inkluderar longitudinella bedömningar av fysiologiska och molekylära markörer för endotelfunktion, angiogenes, inflammation, placentafunktion, L-argininmetabolism, neonatal sepsis, mortalitet och neurokognitiv utveckling i tidig barndom till 24 månaders ålder. Effekten av tillskott av L-citrullin på sammansättningen av deltagarnas vaginalmikrobiota och tarmmikrobiota hos både deltagarna och deras nyfödda kommer att analyseras i en delmängd av 132 mor/spädbarnsdyader. Alla moderdeltagare i AGREE-studien kommer att följas i 6 veckor efter förlossningen och barnen kommer att följas till 2 års ålder. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

2960

Fas

  • Inte tillämpbar

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Barn
  • Vuxen

Tar emot friska volontärer

Ja

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Gravida kvinnor i åldern 16-40 år,
  • inklusive till 24 veckors graviditetsålder som bekräftats av ultraljud,
  • som har en livskraftig singelgraviditet,
  • är invånare i studieområdet,
  • villig att följa schemalagda och oplanerade studiebesöksprocedurer,
  • villig att leverera på en studieklinik eller sjukhus

Exklusions kriterier:

  • flerbördsgraviditeter (dvs. tvilling/trilling);
  • redan existerande hypertoni, njursjukdom och/eller diabetes, eller svår anemi (Hb < 5 g/dL);
  • HIV-positiv eller HIV-status okänd;
  • missbildningar eller icke-livsduglig graviditet som observerats vid inskrivningsultraljud;
  • känd allergi eller kontraindikation mot något av studietillskotten inklusive laktosintolerans eller att följa en laktosfri diet;
  • oförmögen att ge samtycke; eller samtidigt deltagande i någon annan klinisk prövning

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Förebyggande
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Fyrdubbla

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: L-citrullinarm
L-citrullinarmen är interventionsarmen som består av en påse på 6,0 g två gånger dagligen, vardera innehållande 5 000 g kvalitetssäkrat L-citrullinpulver, 0,672 g maltodextrin och 0,286 g vattenfri laktos, 0,03 g citronsyra, 0,012 g citronsyra + citron vårdstandard med förbättrad övervakning. Påsarna kommer att tillhandahållas vid registreringen och varje efterföljande ANC-besök varje månad.
Kosttillskott: L-citrullin
Två gånger dagligen 6,0 g dospåse, vardera innehållande 5,00 g kvalitetssäkrat L-citrullinpulver, 0,66 g maltodextrin och 0,30 g vattenfri laktos, 0,03 g citronsyra, 0,01 g citronsmak + antenatal vårdstandard med förbättrad övervakning
Andra namn:
  • L-arginin
Inget ingripande: Placebo arm
Placeboarmen är kontrollarmen som består av en två gånger dagligen 6,0 g dospåse med kvalitetssäkrad placebo, vardera bestående av 3,6 g maltodextrin och 2,358 g laktosmonohydrat, 0,03 g citronsyra, 0,012 g citronsmak + prenatal vårdstandard med förbättrad övervakning. Påsarna kommer att tillhandahållas vid registreringen och varje efterföljande ANC-besök varje månad.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Negativt graviditetsresultat
Tidsram: 27 månader
Det primära resultatet är "ogynnsamt graviditetsutfall" definierat som en sammansättning av fosterförlust (spontan abort eller dödfödsel), enstaka levande födda födda SGA eller med LBW, eller för tidig födsel (PTB). 'Liten för gestationsålder' kommer att definieras med hjälp av INTERGROWTH-populationsreferensens 10:e percentil. Fosterförlust kommer att bedömas varje månad vid schemalagda ANC-besök.
27 månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Gestationell hypertoni
Tidsram: 27 månader
Bedöms med systoliskt och diastoliskt blodtryck
27 månader
Malariainfektion under graviditeten
Tidsram: 27 månader
detekteras med mikroskopi och PCR (ej för vårdcentral) på perifert blod
27 månader
Placental malaria
Tidsram: 27 månader
detekteras med mikroskopi, med molekylära metoder eller genom histologi (tidigare och aktiv infektion) på placentaprover
27 månader
Enskilda komponenter i placenta malariakompositen
Tidsram: 27 månader
detekteras med mikroskopi, med molekylära metoder eller genom histologi (tidigare och aktiv infektion) på placentaprover
27 månader
Okomplicerad klinisk malaria under graviditeten
Tidsram: 27 månader
RDT kommer att användas vid vårdpunkten för alla patienter som har feber, feber i anamnesen inom 48 timmar eller andra symtom på klinisk malariainfektion. RDT-positivitet definieras som antingen pLDH- eller HRP2-antigenpositivitet.
27 månader
SARS-CoV-2-infektion under graviditeten
Tidsram: 27 månader
Plasmaprover kommer också att analyseras för SARS-CoV-2-antikroppar med hjälp av validerade tekniker som är tillgängliga vid analystillfället. Om kvinnor är symtomatiska kommer ett snabbt SARS-COV-2-antigentest också att utföras. Om det snabba SARS-COV-2-antigentestet är negativt kommer en bekräftande PCR att utföras.
27 månader
Maternal anemi under graviditet och förlossning
Tidsram: 27 månader
Maternal anemi definieras som hemoglobinkoncentration (Hb)<11g/dL; måttlig maternell anemi: Hb<9g/dL); svår anemi: Hb<7g/dL); medfödd anemi: nyfödd Hb<12,5 g/dL.
27 månader
Enskilda komponenter i det negativa graviditetsresultatet komposit, och sub-kompositer
Tidsram: 27 månader
Inklusive fosterförlust (spontana aborter och dödfödsel) och ogynnsam levande födsel (SGA-LBW-PTB-komposit). Gestationsåldern kommer att bedömas med hjälp av ultraljudsdatering vid inskrivningen. För tidig födsel definieras som <37 veckors graviditet. Nyfödda kommer att vägas inom 24 timmar efter förlossningen med hjälp av digitala vågar (± 10 g) med LBW definierad som <2 500 g. Liten för gestationsålder (SGA) kommer att definieras som födelsevikt under tionde percentilen för en given graviditetsålder och kön med den nya INTERGROWTH-referenspopulationen. Neonatal längd och stunting kommer att bedömas inom 24 timmar efter förlossningen. Spädbarn kommer att definieras som hämmade om deras längd för ålder är mer än två standardavvikelser under WHO:s median för Child Growth Standards.
27 månader
Fostrets tillväxt
Tidsram: 27 månader
uppskattas av validerade ultraljud och moderns biomarkörer
27 månader
Födelsevikt för graviditetsålder
Tidsram: 27 månader
Gestationsåldern kommer att bedömas med hjälp av ultraljudsdatering vid inskrivningen. Liten för gestationsålder (SGA) kommer att definieras som födelsevikt under tionde percentilen för en given graviditetsålder och kön med den nya INTERGROWTH-referenspopulationen.
27 månader
Neonatal längd och stunting
Tidsram: 27 månader
Nyfödda kommer att mätas för längd inom 24 timmar efter förlossningen. Spädbarn kommer att definieras som hämmade om deras längd för ålder är mer än två standardavvikelser under WHO:s median för Child Growth Standards.
27 månader
Medfödd anemi
Tidsram: 27 månader
medfödd anemi: nyfödd Hb<12,5 g/dL.
27 månader
Medfödd malariainfektion
Tidsram: 27 månader
detekteras med mikroskopi och PCR (ej för vårdcentral) på navelsträngsblodprover
27 månader
Medfödd SARS-CoV-2-infektion
Tidsram: 27 månader
SARS-CoV-2-antikroppar detekterade på navelsträngsblodprover
27 månader
Neonatal död
Tidsram: 27 månader
Vitalstatus vid utskrivning (levande/död), vitalstatus 7 dagar (levande/död) och 28 dagar (levande/död) efter intagning kommer att dokumenteras.
27 månader
Perinatal dödlighet
Tidsram: 27 månader
vitalstatus vid utskrivning (levande/död), vitalstatus vid 7 dagar (levande/död)
27 månader
Sammansättning av fosterförlust och neonatal dödlighet
Tidsram: 27 månader
missfall, döda födslar eller vitalstatus vid utskrivning (levande/död), vitalstatus 7 dagar (levande/död) och 28 dagar (levande/död) efter intagningen kommer att dokumenteras.
27 månader
Neonatal sepsis
Tidsram: 27 månader
WHO:s kriterier för integrerad hantering av barnsjukdomar128, närmare bestämt något av följande tecken (i) inte kan äta alls eller inte äta bra, (ii) kramper, (iii) svår indragning i bröstet, (iv) hög kroppstemperatur (380C eller ovan), (iv) låg kroppstemperatur (mindre än 35,50C), (v) rörelse endast vid stimulering eller ingen rörelse alls (vi) hos spädbarn yngre än 7 dagar, snabb andning (60 andetag per minut eller mer).
27 månader
Tidig barndoms neurokognitiv utveckling
Tidsram: 27 månader
Den neurokognitiva utvecklingen i tidig barndom kommer att bedömas longitudinellt under de två första levnadsåren med hjälp av en kombination av frågeformulär, direkta bedömningar och objektiva mått som är lämpliga för utvecklingsperioderna inom denna tidsram. Hemobservationen för mätning av miljön (HOME) är en bedömning med 58 frågor. WHO:s checklista för motoriska utvecklingsmilstolpar är en enkel, WHO-validerad bedömning av sex grovmotoriska milstolpar i tidig barndomsutveckling. Mullen Scales of Early Learning (MSEL) är en omfattande utvärdering som bedömer tidig barndomsutveckling inom fem områden. MacArthur Bates Communication Developmental Inventory (MCAB-CDI)132 är ett frågeformulär i intervjustil som består av 100 ordförråd, 6 gester och 5 grammatiska objekt för att bedöma kommunikation/språkutveckling.
27 månader
Allergisk reaktion
Tidsram: 27 månader
definieras som anafylaxi, nässelutslag/utslag efter att ha tagit tillskottet.
27 månader
Mödradödlighet
Tidsram: 27 månader
Mödradödlighet definieras som en kvinnas död under graviditeten eller inom 42 dagar efter det att graviditeten avslutats, oavsett graviditetens varaktighet och plats, av någon orsak som är relaterad till eller förvärrad av graviditeten eller dess hantering men inte från oavsiktlig eller tillfälliga orsaker. Ett verbalt obduktionsformulär kommer att försöka fastställa dödsorsaken.
27 månader
Medfödda abnormiteter
Tidsram: 27 månader
eventuella avvikelser som upptäckts vid yt- och klinisk undersökning vid födseln och vecka 1 och 6-8
27 månader
Kräkningar studietillägg
Tidsram: 27 månader
kräkningar inom 30 minuter efter att du tagit tillskottet
27 månader
Gastrointestinala besvär
Tidsram: 27 månader
inklusive illamående, dyspepsi, diarré rapporterad vid schemalagda och oplanerade besök och och genom uppföljande telefonsamtal och hembesök
27 månader
Symtom på yrsel eller synkope eller hjärtklappning
Tidsram: 27 månader
Studiepersonalen kommer att administrera ett frågeformulär för att bedöma förekomsten av tolerabilitetsbiverkningar (inklusive illamående, dyspepsi, diarré, yrsel, hjärtklappning) vid schemalagda och oplanerade besök och och genom uppföljande telefonsamtal och hembesök
27 månader
Markörer för L-arginin biotillgänglighet och kväveoxid biogenes
Tidsram: 27 månader
L-arginins biotillgänglighet kommer att bedömas genom plasmakoncentrationer av L-arginin, ADMA och L-arginin/ADMA-förhållandet. Plasma SDMA kommer också att kvantifieras.
27 månader
Markörer för endotelfunktion, placentafunktion och inflammation
Tidsram: 27 månader
inklusive plasmakoncentrationer av Angiopoietin (Ang)-1, Ang-2, lösligt tyrosinkinas med immunglobulinliknande och EGF-liknande domäner (sTIE)1, sTIE2, Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), löslig VEGF-receptor1, lösligt endoglin ( sEng), Placental Growth Factor (PLGF), löslig intercellulär adhesionsmolekyl (sICAM), löslig tumörnekrosfaktor (sTNF) receptor 2 (sTNFR2), C5a, kitinas-3-liknande protein 1 (CHI3L1), C-reaktivt protein (CRP) ), interleukin (IL)-18 bindande protein (IL-18BP), IL-6, graviditetsassocierat protein A (PAPP-A), beta-humant koriongonadotropin (p-hCG); och urinkoncentrationer av protein och komplement
27 månader
Bevis på malaria eller SARS-CoV-2 vertikal överföring
Tidsram: 27 månader
Laboratorie- och näringsresultat
27 månader
Bevis på SARS-CoV-2-infektion
Tidsram: 27 månader
Laboratorie- och näringsresultat: (antigen, PCR och/eller serologi)
27 månader
Förmedlare av värdens immunfunktion
Tidsram: 27 månader
Koncentrationer av cirkulerande mediatorer av värdens immunfunktion, respons, endotelfunktion och näring hos det nyfödda barnet vid födseln och sex levnadsveckor
27 månader
Mikrobiell mångfald
Tidsram: 27 månader
(N=132 mödra och N=132 nyfödda deltagare). Shannon-mångfald och andra mått på rikedom och överflöd av mikrobiell mångfald i moderns tarm- och vaginalmikrobiota vid inskrivningen och den första tidpunkten efter behandling, över graviditeten och sex veckor efter förlossningen, och hos nyfödda tarmmikrobiota vid sex levnadsveckor. Näringsmässig och mikrobiell sammansättning av bröstmjölk
27 månader

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Liverpool School of Tropical Medicine

Samarbetspartners

University of Toronto
Kenya Medical Research Institute
Telethon Kids Institute

Utredare

  • Huvudutredare: Kevin Kain, PhD, University of Toronto
  • Studierektor: Julie Wright, MD, University of Toronto

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

29 december 2023

Primärt slutförande (Beräknad)

30 december 2026

Avslutad studie (Beräknad)

30 december 2026

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

5 april 2023

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

28 juni 2023

Första postat (Faktisk)

6 juli 2023

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

27 juni 2025

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

24 juni 2025

Senast verifierad

1 juni 2025

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 19-109
  • PACTR202303697293140 (Registeridentifierare: The Pan African Clinical Trials Registry (PACTR))

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

Biologiska prover och data kommer att delas med hjälp av material- och dataöverföringsavtal med de samarbetande institutionerna för att minimera risken för obehörig analys utanför ramarna för de överenskomna parametrarna. Det fullständiga protokollet kommer att vara tillgängligt på begäran för alla intresserade professionella och kan publiceras i peer-reviewed tidskrifter eller deponeras i ett onlineförråd. Individuella, avidentifierade deltagardata kommer att göras tillgängliga för metaanalyser så snart dataanalysen är klar, med förutsättningen att resultaten av metaanalysen inte kommer att publiceras före resultaten av den individuella studien utan föregående överenskommelse av utredarna. En fullständigt avidentifierad datamängd med fullständig data på patientnivå kommer att finnas tillgänglig för delning, till exempel via WWARNs förvarsplattform http://www.wwarn.org/working-together/sharing-data/accessing-data).

Tidsram för IPD-delning

Senast fem år efter offentliggörandet av rättegången.

Kriterier för IPD Sharing Access

Samverkande institutioner. Alla förfrågningar om data för sekundär analys kommer att övervägas av dataåtkomstkommittén för att säkerställa att användningen av data ligger inom villkoren för samtycke och godkänd etik.

IPD-delning som stöder informationstyp

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAV
  • ICF
  • ANALYTIC_CODE
  • CSR

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera