L-arginina per prevenire gli esiti avversi della gravidanza (ACCORDO) (AGREE)
24 giugno 2025 aggiornato da: Liverpool School of Tropical Medicine
Integrazione orale prenatale di L-citrullina per ridurre gli esiti avversi della gravidanza: uno studio multi-sito a due bracci, randomizzato, controllato con placebo in Kenya
Esistono pochi interventi sicuri, efficaci e convenienti per migliorare i risultati della gravidanza in contesti con risorse limitate in cui si verificano i tassi più elevati di risultati di nascita scarsi.
La L-citrullina si trova naturalmente in molti alimenti e viene trasformata in un altro importante aminoacido, la L-arginina, nel corpo.
L-arginina è importante per la crescita di una placenta sana e di un bambino sano.
L'aggiunta di L-citrullina alla dieta delle donne incinte può essere un modo efficace ed economico per migliorare la salute dei loro bambini. L'obiettivo dello studio AGREE è verificare se un integratore alimentare contenente un componente alimentare comune, un amminoacido chiamato L- citrullina, può aiutare le donne keniote incinte a rischio di malaria ad avere gravidanze più sane e bambini più sani.
2.960 donne keniote incinte saranno arruolate e assegnate in modo casuale a prendere un integratore alimentare due volte al giorno contenente L-citrullina o un integratore placebo senza L-citrullina aggiuntiva.
I partecipanti materni saranno visti ogni mese fino al parto e alle settimane 1 e 6 dopo la nascita.
Anche i neonati saranno seguiti all'età di 6, 12, 18 e 24 mesi.
L'esito primario dello studio è "esito negativo della gravidanza", un composto di perdita del feto (aborto spontaneo o parto morto), parto pretermine, basso peso alla nascita, piccolo per l'età gestazionale o mortalità neonatale.
I risultati dello studio AGREE potrebbero aiutare a orientare le politiche ostetriche e di salute pubblica e fornire una soluzione sostenibile che potrebbe essere implementata a livello di comunità.
Panoramica dello studio
Stato
Reclutamento
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L-arginina è un amminoacido essenziale in gravidanza e un mediatore chiave dello sviluppo e della funzione placentare.
In molti contesti con poche risorse, la diffusa denutrizione proteica contribuisce alla carenza di L-arginina in gravidanza, che è associata ad un aumentato rischio di esiti avversi della gravidanza.
Utilizzando un modello preclinico, abbiamo precedentemente dimostrato che l'integrazione alimentare di L-arginina migliora lo sviluppo vascolare placentare e migliora gli esiti della gravidanza.
La L-citrullina è un amminoacido che viene efficacemente convertito in L-arginina nel corpo e ha un profilo aromatico più gradevole.
L'obiettivo primario è determinare se l'integrazione orale giornaliera prenatale con L-citrullina può ridurre gli esiti avversi della gravidanza (definiti come un composito di perdita fetale, neonati nati prematuri, piccoli per l'età gestazionale o con basso peso alla nascita) tra le donne in gravidanza ad alto rischio di malaria e denutrizione proteica in Kenya. Si tratta di uno studio clinico randomizzato individuale, a due bracci, a gruppi paralleli, controllato con placebo che coinvolge 2.960 donne in gravidanza assegnate in modo casuale a uno dei due bracci dello studio.
Il braccio di intervento conterrà il braccio di L-citrullina - bustina da 6,0 g due volte al giorno, ciascuna contenente 5,00 g di polvere di L-citrullina di qualità garantita, 0,66 g di maltodestrina e 0,30 g di lattosio anidro, 0,03 g di acido citrico, 0,01 g di aroma di limone + standard prenatale di cura con monitoraggio potenziato (n=1.480); o braccio placebo contenente bustina da 6,0 g di placebo di qualità garantita, ciascuno costituito da 3,6 g di maltodestrina e 2,4 g di lattosio monoidrato, 0,03 g di acido citrico, 0,01 g di aroma di limone + standard di cura prenatale con monitoraggio potenziato (n=1.480).
Tutti i partecipanti continueranno a prendere il prodotto assegnato per 6 settimane dopo il parto e riceveranno uno standard di assistenza prenatale migliorato.
L'outcome primario è il composito clinico "esito avverso della gravidanza".
Gli esiti secondari includono valutazioni longitudinali di marcatori fisiologici e molecolari della funzione endoteliale, angiogenesi, infiammazione, funzione placentare, metabolismo della L-arginina, sepsi neonatale, mortalità e sviluppo neurocognitivo della prima infanzia fino all'età di 24 mesi.
L'effetto dell'integrazione di L-citrullina sulla composizione del microbiota vaginale dei partecipanti e del microbiota intestinale sia dei partecipanti che dei loro neonati sarà analizzato in un sottogruppo di 132 diadi madre/bambino.
Tutte le partecipanti materne allo studio AGREE saranno seguite per 6 settimane dopo il parto e i bambini saranno seguiti fino all'età di 2 anni.
Sarà ottenuto il consenso informato scritto.
Tipo di studio
Interventistico
Iscrizione (Stimato)
2960
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Contatto studio
- Nome: Feiko O. ter Kuile, PhD
- Numero di telefono: +441517053287
- Email: feiko.terkuile@lstmed.ac.uk
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Hellen C. Barsosio, MD
- Numero di telefono: +254724464507
- Email: hbarsosio@kemri.go.ke
Luoghi di studio
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Kisumu, Kenya
- Reclutamento
- KEMRI Centre for Global Health Research
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Contatto:
- Hellen C Barsosio, MD
- Numero di telefono: +254724464507
- Email: hellen.barsosio@lstmed.ac.uk
-
Contatto:
- Everlyne D Ondieki, MPH
- Email: evelyne.delylah@lstmed.ac.uk
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Sub-investigatore:
- Julie Wright, MD
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Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
Accetta volontari sani
Sì
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Donne incinte di età compresa tra 16 e 40 anni,
- compresa l'età gestazionale di 24 settimane come confermata dall'ecografia,
- che hanno una gravidanza singola praticabile,
- sono residenti nell'area di studio,
- disposti ad aderire alle procedure di visita di studio programmate e non programmate,
- disposti a partorire in una clinica o in un ospedale dello studio
Criteri di esclusione:
- gravidanze multiple (es. gemelli/terzine);
- ipertensione preesistente, malattia renale e/o diabete o grave anemia (Hb < 5 g/dL);
- HIV positivo o stato HIV sconosciuto;
- malformazioni o gravidanze non vitali osservate all'ecografia di registrazione;
- allergia o controindicazione nota a uno qualsiasi degli integratori in studio, inclusa l'intolleranza al lattosio o l'osservanza di una dieta priva di lattosio;
- impossibilitato a prestare il consenso; o la partecipazione concomitante a qualsiasi altra sperimentazione clinica
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio L-citrullina
Il braccio L-citrullina è il braccio di intervento costituito da una bustina da 6,0 g due volte al giorno, ciascuna contenente 5,000 g di polvere di L-citrullina di qualità garantita, 0,672 g di maltodestrina e 0,286 g di lattosio anidro, 0,03 g di acido citrico, 0,012 g di aroma di limone + prenatale standard di cura con monitoraggio avanzato.
Le bustine saranno fornite al momento dell'arruolamento e di ogni successiva visita mensile dell'ANC.
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Bustina da 6,0 g due volte al giorno, ciascuna contenente 5,00 g di polvere di L-citrullina di qualità garantita, 0,66 g di maltodestrina e 0,30 g di lattosio anidro, 0,03 g di acido citrico, 0,01 g di aroma di limone + standard di cura prenatale con monitoraggio potenziato
Altri nomi:
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Nessun intervento: Braccio placebo
Il braccio placebo è il braccio di controllo costituito da una bustina da 6,0 g due volte al giorno di placebo di qualità garantita, ciascuna composta da 3,6 g di maltodestrina e 2,358 g di lattosio monoidrato, 0,03 g di acido citrico, 0,012 g di aroma di limone + standard di cura prenatale con monitoraggio potenziato.
Le bustine saranno fornite al momento dell'arruolamento e di ogni successiva visita mensile dell'ANC.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Esito avverso della gravidanza
Lasso di tempo: 27 mesi
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L'outcome primario è l'esito negativo della gravidanza definito come un composito di perdita fetale (aborto spontaneo o natimortalità), nati vivi single nati SGA o con LBW o parto pretermine (PTB).
'Piccolo per l'età gestazionale' sarà definito utilizzando il 10° percentile della popolazione di riferimento INTERGROWTH.
La perdita fetale sarà valutata mensilmente alle visite ANC programmate.
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27 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Ipertensione gestazionale
Lasso di tempo: 27 mesi
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Valutato con la pressione arteriosa sistolica e diastolica
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27 mesi
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Infezione da malaria durante la gravidanza
Lasso di tempo: 27 mesi
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rilevato mediante microscopia e PCR (non per point of care) su sangue periferico
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27 mesi
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Malaria placentare
Lasso di tempo: 27 mesi
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rilevato mediante microscopia, metodi molecolari o istologia (infezione pregressa e attiva) su campioni placentari
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27 mesi
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Componenti individuali del composito malaria placentare
Lasso di tempo: 27 mesi
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rilevato mediante microscopia, metodi molecolari o istologia (infezione pregressa e attiva) su campioni placentari
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27 mesi
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Malaria clinica non complicata durante la gravidanza
Lasso di tempo: 27 mesi
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Gli RDT verranno utilizzati presso il punto di cura per qualsiasi paziente che presenti febbre, storia di febbre entro 48 ore o qualsiasi altro sintomo di infezione clinica da malaria.
La positività RDT è definita come positività all'antigene pLDH o HRP2.
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27 mesi
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Infezione da SARS-CoV-2 durante la gravidanza
Lasso di tempo: 27 mesi
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I campioni di plasma verranno inoltre analizzati per gli anticorpi SARS-CoV-2 utilizzando tecniche convalidate disponibili al momento dell'analisi.
Se le donne sono sintomatiche sarà condotto anche un test rapido dell'antigene SARS-COV-2.
Se il test rapido dell'antigene SARS-COV-2 è negativo, verrà condotta una PCR di conferma.
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27 mesi
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Anemia materna durante la gravidanza e il parto
Lasso di tempo: 27 mesi
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L'anemia materna è definita come concentrazione di emoglobina (Hb)<11g/dL; anemia materna moderata: Hb<9g/dL); anemia grave: Hb<7g/dL); anemia congenita: Hb neonatale <12,5 g/dL.
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27 mesi
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Componenti individuali del composito dell'esito avverso della gravidanza e dei sottocompositi
Lasso di tempo: 27 mesi
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Compresa la perdita del feto (aborti spontanei e nati morti) e nati vivi avversi (composito SGA-LBW-PTB).
L'età gestazionale sarà valutata utilizzando la datazione ecografica al momento dell'arruolamento.
La nascita pretermine è definita come <37 settimane di gestazione.
I neonati verranno pesati entro 24 ore dal parto utilizzando bilance digitali (± 10 g) con LBW definito come <2.500 g.
Small for gestational age (SGA) sarà definito come peso alla nascita inferiore al decimo percentile per una data età gestazionale e sesso utilizzando la nuova popolazione di riferimento INTERGROWTH.
La lunghezza neonatale e l'arresto della crescita saranno valutati entro 24 ore dal parto.
I neonati saranno definiti rachitici se la loro altezza per età è superiore a due deviazioni standard al di sotto della mediana degli standard di crescita infantile dell'OMS.
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27 mesi
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Crescita fetale
Lasso di tempo: 27 mesi
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stimata mediante ecografia convalidata e biomarcatori materni
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27 mesi
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Peso alla nascita per età gestazionale
Lasso di tempo: 27 mesi
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L'età gestazionale sarà valutata utilizzando la datazione ecografica al momento dell'arruolamento.
Small for gestational age (SGA) sarà definito come peso alla nascita inferiore al decimo percentile per una data età gestazionale e sesso utilizzando la nuova popolazione di riferimento INTERGROWTH.
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27 mesi
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Lunghezza neonatale e arresto della crescita
Lasso di tempo: 27 mesi
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I neonati saranno misurati per la lunghezza entro 24 ore dal parto.
I neonati saranno definiti rachitici se la loro altezza per età è superiore a due deviazioni standard al di sotto della mediana degli standard di crescita infantile dell'OMS.
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27 mesi
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Anemia congenita
Lasso di tempo: 27 mesi
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anemia congenita: Hb neonatale <12,5 g/dL.
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27 mesi
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Infezione malarica congenita
Lasso di tempo: 27 mesi
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rilevato mediante microscopia e PCR (non per point of care) su campioni di sangue cordonale
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27 mesi
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Infezione congenita da SARS-CoV-2
Lasso di tempo: 27 mesi
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Anticorpi SARS-CoV-2 rilevati su campioni di sangue cordonale
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27 mesi
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Morte neonatale
Lasso di tempo: 27 mesi
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sarà documentato lo stato vitale alla dimissione (vivo/morto), lo stato vitale a 7 giorni (vivo/morto) e 28 giorni (vivo/morto) dopo il ricovero.
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27 mesi
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Mortalità perinatale
Lasso di tempo: 27 mesi
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stato vitale alla dimissione (vivo/morto), stato vitale a 7 giorni (vivo/morto)
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27 mesi
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Composito di perdita fetale e mortalità neonatale
Lasso di tempo: 27 mesi
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aborto spontaneo, nati morti o stato vitale alla dimissione (vivo/morto), stato vitale a 7 giorni (vivo/morto) e 28 giorni (vivo/morto) dopo il ricovero saranno documentati.
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27 mesi
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Sepsi neonatale
Lasso di tempo: 27 mesi
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Criteri dell'OMS per la Gestione Integrata delle Malattie dell'Infanzia128, in particolare uno qualsiasi dei seguenti segni (i) non essere in grado di nutrirsi affatto o non nutrirsi bene, (ii) convulsioni, (iii) grave contrazione del torace, (iv) temperatura corporea elevata (380°C o sopra), (iv) bassa temperatura corporea (inferiore a 35,5°C), (v) movimento solo quando stimolato o nessun movimento (vi) nei bambini di età inferiore a 7 giorni, respirazione veloce (60 respiri al minuto o più).
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27 mesi
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Lo sviluppo neurocognitivo della prima infanzia
Lasso di tempo: 27 mesi
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Lo sviluppo neurocognitivo della prima infanzia sarà valutato longitudinalmente nei primi due anni di vita utilizzando una combinazione di questionari, valutazioni dirette e misure oggettive appropriate ai periodi di sviluppo all'interno di questo lasso di tempo.
L'osservazione domestica per la misurazione dell'ambiente (HOME) è una valutazione di 58 domande.
La lista di controllo delle pietre miliari dello sviluppo motorio dell'OMS è una semplice valutazione convalidata dall'OMS di sei pietre miliari grosso-motorie nello sviluppo della prima infanzia.
La Mullen Scales of Early Learning (MSEL) è una valutazione completa che valuta lo sviluppo della prima infanzia in cinque domini.
Il MacArthur Bates Communication Developmental Inventory (MCAB-CDI)132 è un questionario in stile intervista composto da 100 voci di vocabolario, 6 voci di gesti e 5 voci grammaticali per valutare lo sviluppo della comunicazione/linguaggio.
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27 mesi
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Reazione allergica
Lasso di tempo: 27 mesi
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definito come anafilassi, orticaria/rash dopo l'assunzione del supplemento.
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27 mesi
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Mortalità materna
Lasso di tempo: 27 mesi
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La mortalità materna sarà definita come la morte di una donna durante la gravidanza o entro 42 giorni dall'interruzione della gravidanza, indipendentemente dalla durata e dal luogo della gravidanza, per qualsiasi causa correlata o aggravata dalla gravidanza o dalla sua gestione, ma non da cause accidentali o cause incidentali.
Un questionario autoptico verbale tenterà di determinare la causa della morte.
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27 mesi
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Anomalie congenite
Lasso di tempo: 27 mesi
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qualsiasi anomalia rilevata in superficie e all'esame clinico alla nascita e alla settimana 1 e 6-8
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27 mesi
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Supplemento allo studio del vomito
Lasso di tempo: 27 mesi
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vomito entro 30 minuti dall'assunzione del supplemento
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27 mesi
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Disturbi gastrointestinali
Lasso di tempo: 27 mesi
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inclusi nausea, dispepsia, diarrea segnalati durante visite programmate e non programmate e tramite telefonate di follow-up e visite domiciliari
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27 mesi
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Sintomi di vertigini o sincope o palpitazioni
Lasso di tempo: 27 mesi
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Il personale dello studio somministrerà un questionario per valutare l'insorgenza di eventi avversi di tollerabilità (tra cui nausea, dispepsia, diarrea, vertigini, palpitazioni) durante le visite programmate e non programmate e tramite telefonate di follow-up e visite domiciliari
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27 mesi
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Marcatori di biodisponibilità di L-arginina e biogenesi dell'ossido nitrico
Lasso di tempo: 27 mesi
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La biodisponibilità di L-arginina sarà valutata dalle concentrazioni plasmatiche di L-arginina, ADMA e dal rapporto L-arginina/ADMA.
Verrà quantificata anche la SDMA plasmatica.
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27 mesi
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Marcatori di funzione endoteliale, funzione placentare e infiammazione
Lasso di tempo: 27 mesi
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comprese le concentrazioni plasmatiche di angiopoietina (Ang)-1, Ang-2, tirosina chinasi solubile con domini simili a immunoglobulina e EGF (sTIE)1, sTIE2, fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), recettore VEGF solubile1, endoglina solubile ( sEng), fattore di crescita placentare (PLGF), molecola di adesione intercellulare solubile (sICAM), recettore 2 del fattore di necrosi tumorale (sTNF) solubile (sTNFR2), C5a, proteina 1 simile alla chitinasi-3 (CHI3L1), proteina C-reattiva (CRP) ), proteina legante l'interleuchina (IL)-18 (IL-18BP), IL-6, proteina A associata alla gravidanza (PAPP-A), gonadotropina corionica beta-umana (β-hCG); e le concentrazioni urinarie di proteine e complemento
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27 mesi
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Evidenza di malaria o trasmissione verticale SARS-CoV-2
Lasso di tempo: 27 mesi
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Risultati di laboratorio e nutrizionali
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27 mesi
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Evidenza di infezione da SARS-CoV-2
Lasso di tempo: 27 mesi
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Esiti nutrizionali e di laboratorio: (antigene, PCR e/o sierologia)
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27 mesi
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Mediatori della funzione immunitaria dell'ospite
Lasso di tempo: 27 mesi
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Concentrazioni di mediatori circolanti della funzione immunitaria dell'ospite, della risposta, della funzione endoteliale e della nutrizione nel neonato alla nascita e a sei settimane di vita
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27 mesi
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Diversità microbica
Lasso di tempo: 27 mesi
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(N=132 partecipanti materni e N=132 neonati).
Diversità di Shannon e altre misure della ricchezza e dell'abbondanza della diversità microbica nel microbiota intestinale e vaginale materno all'arruolamento e al primo momento post-trattamento, durante la gestazione e a sei settimane dopo il parto e nel microbiota intestinale neonatale a sei settimane di vita.
Composizione nutrizionale e microbica del latte materno
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27 mesi
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Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Investigatori
- Investigatore principale: Kevin Kain, PhD, University of Toronto
- Direttore dello studio: Julie Wright, MD, University of Toronto
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
29 dicembre 2023
Completamento primario (Stimato)
30 dicembre 2026
Completamento dello studio (Stimato)
30 dicembre 2026
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
5 aprile 2023
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
28 giugno 2023
Primo Inserito (Effettivo)
6 luglio 2023
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
27 giugno 2025
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
24 giugno 2025
Ultimo verificato
1 giugno 2025
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 19-109
- PACTR202303697293140 (Identificatore di registro: The Pan African Clinical Trials Registry (PACTR))
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
SÌ
Descrizione del piano IPD
Campioni e dati biologici saranno condivisi utilizzando accordi di trasferimento di materiale e dati con le istituzioni che collaborano per ridurre al minimo il rischio di analisi non autorizzate oltre l'ambito dei parametri concordati.
Il protocollo completo sarà disponibile su richiesta a qualsiasi professionista interessato e potrà essere pubblicato su riviste peer-reviewed o depositato in un repository online.
I dati individuali dei partecipanti non identificati saranno resi disponibili per le meta-analisi non appena l'analisi dei dati sarà completata, con la consapevolezza che i risultati della meta-analisi non saranno pubblicati prima dei risultati della sperimentazione individuale senza il previo accordo degli investigatori.
Un set di dati completamente anonimizzato dei dati completi a livello di paziente sarà disponibile per scopi di condivisione, ad esempio tramite la piattaforma di repository WWARN http://www.wwarn.org/working-together/sharing-data/accessing-data).
Periodo di condivisione IPD
Entro e non oltre cinque anni dalla pubblicazione del processo.
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Istituzioni collaboratrici.
Tutte le richieste di dati per l'analisi secondaria saranno prese in considerazione dal Comitato per l'accesso ai dati per garantire che l'uso dei dati rientri nei termini del consenso e dell'etica approvati.
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
- ICF
- CODICE_ANALITICO
- RSI
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
No
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .