En studie för att jämföra liposomalt järn med järnaskorbat vid behandling av järnbristanemi hos barn

1. Forskningshypotes: Liposomal järnpreparat är lika effektivt och mer tolerabelt än järnaskorbat vid behandling av järnbristanemi hos barn i åldern 6 till 59 månader.
2. Bakgrund och motivering för studien: Järnbristanemi (IDA) är mycket utbredd över hela världen med underutvecklade länder och utvecklingsländer som är mest drabbade. Enligt de senaste NFHS-5-data är 67,1 % av barn i åldern 6 till 59 månader anemiska i Indien. Ungefär 1/3 av barn under 5 har enligt uppgift järnbristanemi i Indien. Dåliga amningsrutiner, otidig och felaktig kompletteringsmatning, övervägande mjölkbaserad kost, återkommande infektioner och låg socioekonomisk status är några av de vanligaste riskfaktorerna för IDA. Barn under 5 år är mer sårbara för IDA på grund av deras snabba tillväxt och ökade behov. IDA leder till både kort- och långtidssjukdomar inklusive dålig aptit, irritabilitet, återkommande infektioner och nedsatt neuroutveckling. Förebyggande, tidig diagnos och tidig intervention är nyckeln till att hantera IDA och därmed förebygga komplikationer. Järnsulfat, ferroaskorbat, karbonyljärn, polysackaridjärnkomplex och liposomalt järn är några av järnpreparaten som används enligt det personliga valet av den behandlande barnläkaren. Dålig smak, ogynnsamma gastrointestinala biverkningar och färgning av tänder är några av de faktorer som negativt påverkar överensstämmelse med järnbehandling. Därför behöver nyare järnpreparat undersökas som kan motverka dessa biverkningar. Liposomalt järn, en form av järnpyrofosfat, transporteras i ett fosfolipidmembran, absorberas av M-cellerna i tarmen, når levern direkt genom lymfatiska organ och frigörs slutligen. På grund av denna mekanism har liposomalt järn rapporterats ha bättre biotillgänglighet än traditionella järnpreparat, vilket kräver mindre doser och ger färre biverkningar. Liposomalt järn har enligt uppgift använts framgångsrikt i den vuxna befolkningen inklusive gravida kvinnor och patienter med kronisk njursjukdom. En nyligen genomförd multicenterstudie har rapporterat att liposomalt järn används i stor utsträckning hos barn för IDA. Liposomalt järn ges i droppform, vilket underlättar administreringen av exakta doser till små barn. Således kan det antas att liposomalt järn är lika effektivt som järnsalter och har bättre tolerabilitet. Det finns dock ett fåtal studier i litteraturen om liposomalt järn för behandling av IDA hos barn. Enligt vår kunskap finns det inga randomiserade kontrollerade studier i gruppen under 5 barn som jämför liposomalt järn med något annat järnpreparat. Eftersom järnaskorbat är ett av de vanligast föreskrivna järnpreparaten, skulle detta försök vara utformat för att jämföra effektiviteten av järnaskorbat med liposomalt järn. Dosen av järnaskorbat skulle vara 3 mg/kg en gång dagligen och dosen av liposomalt järn skulle vara 1 mg/kg en gång om dagen. Dosen av läkemedel bestämdes enligt WHO:s rekommendationer, pediatriska läroböcker och nyligen genomförda prövningar.
3. Eventuellt utfört förarbete: Nej
4. Relevansen och det förväntade resultatet av den föreslagna studien: Järnbristanemi är mycket utbredd hos under 5 barn i Indien. Förebyggande, tidig diagnos och tidig intervention är nyckeln till att hantera IDA. Flera järnpreparat finns tillgängliga över hela världen. Liposomal järnpreparat förväntas inte vara sämre än vanligt använda järnaskorbat vid behandling av järnbristanemi hos barn. Liposomalt järn är också mindre benäget att ha vanliga biverkningar förknippade med andra vanligt använda järnpreparat och därmed minska hastigheten för utsättning av läkemedlet.

5. Specifika mål

   Huvudmål:

   a. Att jämföra effektiviteten av järn(II)askorbat kontra liposomalt järn för behandling av näringsmässig IDA bland barn i åldern 6 till 59 månader, bestämt av ökningen av hemoglobinkoncentrationen efter 12 veckors behandling

   Sekundärt mål:

   1. För att jämföra förändringen i andra laboratorieparametrar för IDA-MCV, korrigerat retikulocytantal, serumjärn, serumferritin (korrigerat för inflammationsmarkörer), TIBC och transferrinmättnad mellan ferroaskorbat och liposomal järngrupp.
   2. Att jämföra de negativa effekterna av läkemedel mellan de två grupperna
   3. Att jämföra följsamheten till droger bland försökspersoner i de två grupperna.
6. Arbetsplansmetodik/experimentell design för att uppnå det angivna målet inklusive urvalsstorleken (patient/kontroll/volontärer) och källa till frivilliga/kontroll:

Studiepopulation: barn från 6 till 59 månaders ålder som går på OPD (poliklinisk avdelning) på pediatrikavdelningen med IDA.

Studiedesign: Denna studie är en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind studie i ett centrum för att jämföra effekten av järn(II)askorbat jämfört med liposomalt järn för behandling av näringsmässig IDA hos barn i åldern 6 till 59 månader.

Studiemiljö: poliklinik för pediatrik vid institutet Samtycke: Skriftligt informerat samtycke skulle tas från vårdgivaren

Studieprotokoll:

• Laboratoriedefinition av anemi: Hemoglobin <11g/dl (enligt WHO-definitionen).
• Laboratoriedefinition av IDA:

S nr.

Laboratorietester utförda

Definition av IDA 1. Hemoglobinkoncentration < 11 gm/dl 2. Medelcellvolym (MCV) < 70 µg/dL 3. Serumjärn < 30 µg/dL 4a. Serumferritin (efter applicering av korrektionsfaktor för CRP och AGP) ≤ 12 ng/ml 5. Total järnbindningskapacitet (TIBC) > 425 µg/dL 6. Transferrinmättnad (Järn×100/TIBC) <16% 7. Korrigerat retikulocytantal <0,5%

För inskrivning i studien bör patienten ha kriterier 1 och 2 och minst ett av 3,4,5,6

• Korrigering av serumferritin enligt markörer för inflammation

Individer kommer att kategoriseras i fyra grupper baserat på deras CRP- och AGP-koncentrationer:

1. en till synes frisk referensgrupp: (CRP ≤ 5 mg L-1 och AGP ≤ 1 gL-1);
2. en inkubationsgrupp (CRP > 5 mg L-1 och AGP ≤ 1 gL-1);
3. en tidig konvalescensgrupp (CRP > 5 mg L-1 och AGP > 1 gL-1); och

4. en sen konvalescensgrupp (CRP ≤ 5 mg L-1 och AGP > 1 gL-1). Individuella ferritinkoncentrationer i serum kommer sedan att justeras genom att använda den relevanta, gruppspecifika korrektionsfaktorn (CF) som en multiplikator och upprepa beräkningen. För inkubationsgruppen kommer en CF på 0,77 att användas, och för de tidiga och sena konvalescensgrupperna kommer CF på 0,53 respektive 0,75 att användas.

   • Baslinjebedömning:

     1. Anamnes och fysisk undersökning: detaljerad historia inklusive demografi, matintag av barnet, andra faktorer som predisponerar för IDA, eventuella nyligen genomförda blodtransfusioner eller nyligen genomförd järnbehandling, någon kronisk sjukdom, historia av återkommande infektioner, irritabilitet, dålig aptit eller någon annan komplikation av IDA, historia av överkänslighet mot järn skulle tas. Fullständig fysisk undersökning inklusive vitala, antropometri, allmän och systemisk undersökning skulle göras.
     2. Laboratorieundersökningar: Fullständigt blodvärde (CBC), korrigerat retikulocytantal, Järnprofil (serumjärn, serumferritin, serum TIBC), CRP, AGP och allmän blodbild.

   • Behandlingsinsatser:

     1. Kvalificerade försökspersoner skulle randomiseras i ett 1:1-förhållande med datoriserad programvara för att ta emot antingen järn(II)askorbat eller liposomalt järn.
     2. Försökspersoner i järnaskorbatgruppen skulle ges läkemedel i en dos av 3 mg/kg/dag OD av elementärt järn. Försökspersoner i den liposomala gruppen skulle ges 1 mg/kg/dag OD av liposomalt järn. I båda grupperna skulle medicin ges vid sänggåendet. För att öka följsamheten till läkemedel skulle potentiella negativa effekter av att avbryta behandlingen tydligt förklaras för vårdgivarna. De skulle också få veta om potentiella negativa effekter av läkemedlet. Strikta instruktioner skulle ges till vårdgivare att förvara läkemedlet utom räckhåll för barn.
     3. Försökspersoner skulle rekommenderas att begränsa mjölkintaget till mindre än 500 ml och ge järnrik mat enligt IYCF:s riktlinjer.
     4. Uppföljningsbesök skulle göras vid 4 och 12 veckor (+2 dagar). I uppföljningsbesöket skulle följande punkter noteras
   • Eventuella tillfälliga sjukdomar
   • Eventuella biverkningar av terapi som förändrad smak, illamående, kräkningar, förstoppning, diarré, tänder färgning, svart avföring, buksmärtor
   • Efterlevnad av terapi skulle kontrolleras genom att mäta volymen oanvänd medicin i flaskan vid varje besök.
   • Barnets kosthistoria kommer att noteras

   • Laboratoriestudier: CBC, korrigerat retiskt antal (endast vid 4 veckor), Järnprofil (serumferritin, serumjärn, TIBC), CRP och AGP.

     5. Om hemoglobinet inte börjar stiga efter 4 veckor skulle följsamheten till läkemedlet kontrolleras på nytt och säkerställas igen. För sådana patienter kommer upprepad hemoglobin att göras vid 8 veckor. Om hemoglobinhöjningen är <0,5 gm/dl skulle det märkas som behandlingsmisslyckande och det fallet skulle avbrytas från studien.

     c. Provstorlek: Beräkningen av provstorleken görs baserat på en parallell design som inte är underlägsen. Med tanke på en önskad effekt på 80 %, allokeringsförhållande på 1:1, sannolikhet för typ I-fel på 5 %, vanlig SD för en baslinje på 2 g/dl och den förväntade kliniskt relevanta skillnaden på 2 g/dl, fann man att ett minsta prov på 40 försökspersoner i varje arm var tillräckligt för att ge statistiskt signifikanta resultat. Med tanke på bortfallet på 20 % kommer urvalsstorleken att vara 48 i varje grupp med en total urvalsstorlek på 96.

     d. Fördelning av intervention: randomisering av försökspersoner i båda grupperna skulle göras med hjälp av datoriserad programvara i förhållandet 1:1. Sekventiellt numrerade opaka förseglade kuvert (SNOSE) skulle användas för att effektivt dölja randomiseringssekvensen. Försökspersoner och forskare skulle bli blinda för tilldelningen. Varje försöksperson kommer att få det tilldelade läkemedlet som är tillräckligt för varaktighet på 12 veckor.

     e. Datainsamling, hantering och analys: Klinisk information skulle samlas in i den förtestade strukturerade proforma. Inkluderade detaljer skulle vara: namn, kön, religion, födelsedatum, aktuella mediciner, patientens medicinska historia och sjukhusvistelse; familjehistoria, kosthistoria, socioekonomisk historia, fysisk undersökning och laboratorieresultat. Vikt och längd/höjd av ämnet skulle dokumenteras. Kontaktnummer till primärvårdarna kommer att samlas in. Mängden oanvänd medicin som tas med vid varje besök kommer att noteras. Data som samlas in på detta sätt kommer att föras in i excelark. Alla statistiskt analyserade kontinuerliga data kommer att presenteras som medelvärde ± standardavvikelse (SD), om inte annat anges. Kategoriska data kommer att rapporteras i procent. Elevens t-test kommer att användas för att jämföra medelvärden. χ2-testet kommer att användas för att jämföra kategoriska resultat, inklusive andelen patienter med avhopp, negativa effekter och följsamhetsmått. Den procentuella volymen av oanvänd studiemedicin som returneras vid varje besök kommer att jämföras med hjälp av Wilcoxons rankingtest. p<0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant