Un estudio para comparar el hierro liposomal con el ascorbato ferroso en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en niños

1. Hipótesis de investigación: La preparación de hierro liposomal es igualmente efectiva y más tolerable que el ascorbato ferroso en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en niños de 6 a 59 meses de edad.
2. Antecedentes y justificación del estudio: la anemia por deficiencia de hierro (IDA) es muy frecuente en todo el mundo, y los países subdesarrollados y en desarrollo son los más afectados. Según los datos recientes de NFHS-5, el 67,1% de los niños de 6 a 59 meses de edad son anémicos en la India. Según los informes, alrededor de 1/3 de los niños menores de 5 años tienen anemia por deficiencia de hierro en la India. Las malas prácticas de lactancia materna, la alimentación complementaria inoportuna e inadecuada, la dieta predominantemente láctea, las infecciones recurrentes y el bajo nivel socioeconómico son algunos de los factores de riesgo comunes de la ADH. Los niños menores de 5 años son más vulnerables a la AIF debido a su rápido crecimiento y mayor necesidad. La IDA conduce a morbilidades tanto a corto como a largo plazo, que incluyen falta de apetito, irritabilidad, infecciones recurrentes y deterioro del desarrollo neurológico. La prevención, el diagnóstico temprano y la intervención temprana son claves para manejar la ADH y, por lo tanto, prevenir complicaciones. El sulfato ferroso, el ascorbato ferroso, el carbonilhierro, el complejo polisacárido de hierro y el hierro liposomal son algunos de los preparados de hierro que se utilizan según la elección personal del pediatra tratante. La mala palatabilidad, los efectos secundarios gastrointestinales adversos y la tinción de los dientes son algunos de los factores que afectan negativamente el cumplimiento de la terapia con hierro. Por lo tanto, es necesario explorar nuevas preparaciones de hierro que puedan contrarrestar estos efectos secundarios. El hierro liposomal, una forma de pirofosfato férrico, se transporta dentro de una membrana de fosfolípidos, es absorbido por las células M intestinales, llega directamente al hígado a través de los vasos linfáticos y finalmente se libera. Debido a este mecanismo, se ha informado que el hierro liposomal tiene una mejor biodisponibilidad que las preparaciones de hierro tradicionales, por lo que requiere dosis menores y produce menos efectos adversos. Según los informes, el hierro liposomal se ha utilizado con éxito en la población adulta, incluidas las mujeres embarazadas y los pacientes con enfermedad renal crónica. Un estudio multicéntrico reciente informó que el hierro liposomal se usa ampliamente en niños para la IDA. El hierro liposomal se administra en forma de gotitas, lo que facilita la administración de dosis precisas en niños pequeños. Por lo tanto, se puede plantear la hipótesis de que el hierro liposomal es igualmente efectivo que las sales ferrosas y tiene una mejor tolerabilidad. Sin embargo, hay escasez de estudios en la literatura sobre el hierro liposomal para el tratamiento de la ADH en niños. Según nuestro conocimiento, no existen ensayos controlados aleatorios en el grupo de niños menores de 5 años que comparen el hierro liposomal con cualquier otra preparación de hierro. Dado que el ascorbato ferroso es una de las preparaciones de hierro prescritas con mayor frecuencia, este ensayo estaría diseñado para comparar la eficacia del ascorbato ferroso con el hierro liposomal. La dosis de ascorbato ferroso sería de 3 mg/kg una vez al día y la dosis de hierro liposomal sería de 1 mg/kg una vez al día. La dosis de los medicamentos se decidió según las recomendaciones de la OMS, los libros de texto de pediatría y los ensayos recientes.
3. Trabajo preliminar realizado si lo hubiere: No
4. La relevancia y el resultado esperado del estudio propuesto: La anemia por deficiencia de hierro es altamente prevalente en niños menores de 5 años en la India. La prevención, el diagnóstico temprano y la intervención temprana son la clave para manejar la IDA. Varias preparaciones de hierro están disponibles en todo el mundo. Se espera que la preparación de hierro liposomal no sea inferior al ascorbato ferroso de uso común en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en los niños. El hierro liposomal también tiene menos probabilidades de tener efectos adversos comunes asociados con otras preparaciones de hierro de uso común y, por lo tanto, reduce la tasa de interrupción del medicamento.

5. Objetivos específicos

   Objetivo primario:

   a. Comparar la eficacia del ascorbato ferroso frente al hierro liposomal para el tratamiento de la ADH nutricional en niños de 6 a 59 meses de edad, determinada por el aumento de la concentración de hemoglobina después de 12 semanas de tratamiento.

   Objetivo secundario:

   1. Comparar el cambio en otros parámetros de laboratorio de IDA-MCV, recuento de reticulocitos corregido, hierro sérico, ferritina sérica (corregida por marcadores de inflamación), TIBC y saturación de transferrina entre el ascorbato ferroso y el grupo de hierro liposomal.
   2. Comparar los efectos adversos de los fármacos entre los dos grupos
   3. Comparar la adherencia a los medicamentos entre los sujetos del estudio en los dos grupos.
6. Metodología del plan de trabajo/diseño experimental para lograr el objetivo declarado, incluido el tamaño de la muestra (Paciente/Control/Voluntarios) y fuente de voluntarios/Control:

Población de estudio: niños de 6 a 59 meses de edad que asisten a OPD (ambulatorio) del Departamento de Pediatría con IDA.

Diseño del estudio: este estudio es un ensayo aleatorizado, controlado, doble ciego, de un solo centro para comparar la eficacia del ascorbato ferroso versus el hierro liposomal para el tratamiento de la IDA nutricional en niños de 6 a 59 meses de edad.

Ámbito del estudio: consulta externa del departamento de Pediatría del instituto Consentimiento: Se tomaría el consentimiento informado por escrito del cuidador

Protocolo de estudio:

• Definición de laboratorio de Anemia: Hemoglobina <11g/dl (según definición de la OMS).
• Definición de laboratorio de IDA:

No. S.

Pruebas de laboratorio realizadas

Definición de IDA 1. Concentración de hemoglobina < 11 gm/dl 2. Volumen celular medio (MCV) < 70 µg/dL 3. Hierro sérico < 30 µg/dL 4a. Ferritina sérica (después de aplicar el factor de corrección para CRP y AGP) ≤ 12 ng/ml 5. Capacidad total de fijación de hierro (TIBC) > 425 µg/dL 6. Saturación de transferrina (Hierro×100/TIBC) <16 % 7. Recuento corregido de reticulocitos <0,5 %

Para la inscripción en el estudio, el paciente debe tener los criterios 1 y 2 y al menos uno de 3,4,5,6

• Corrección de Ferritina Sérica según marcadores de inflamación

Las personas se clasificarán en cuatro grupos según sus concentraciones de CRP y AGP:

1. un grupo de referencia aparentemente sano: (PCR ≤ 5 mg L-1 y AGP ≤ 1 gL-1);
2. un grupo de incubación (PCR > 5 mg L-1 y AGP ≤ 1gL-1);
3. un grupo de convalecencia temprana (PCR > 5 mg L-1 y AGP > 1 gL-1); y

4. un grupo de convalecencia tardía (PCR ≤ 5 mg L-1 y AGP > 1gL-1). Las concentraciones individuales de ferritina sérica se ajustarán luego utilizando el factor de corrección (FC) específico del grupo relevante como multiplicador y repitiendo el cálculo. Para el grupo de incubación se utilizará un CF de 0,77, y para los grupos de convalecencia temprana y tardía se utilizarán CF de 0,53 y 0,75, respectivamente.

   • Evaluación de referencia:

     1. Antecedentes y examen físico: antecedentes detallados que incluyan datos demográficos, ingesta dietética del niño, cualquier otro factor que predisponga a la IDA, cualquier transfusión de sangre reciente o tratamiento reciente con hierro, cualquier enfermedad crónica, antecedentes de infecciones recurrentes, irritabilidad, falta de apetito o cualquier otra complicación de la IDA, se tomarán los antecedentes de hipersensibilidad al hierro. Se realizará un examen físico completo que incluya signos vitales, antropometría, examen general y sistémico.
     2. Investigaciones de laboratorio: hemograma completo (CBC), recuento de reticulocitos corregido, perfil de hierro (hierro sérico, ferritina sérica, TIBC sérico), PCR, AGP y cuadro sanguíneo general.

   • Intervenciones de tratamiento:

     1. Los sujetos elegibles serían aleatorizados en una proporción de 1:1 mediante software computarizado para recibir ascorbato ferroso o hierro liposomal.
     2. Los sujetos en el grupo de ascorbato ferroso recibirían el fármaco en dosis de 3 mg/kg/día OD de hierro elemental. Los sujetos en el grupo liposomal recibirían 1 mg/kg/día OD de hierro liposomal. En ambos grupos, el medicamento se administraría a la hora de acostarse. Para aumentar el cumplimiento del fármaco, los posibles efectos negativos de la interrupción del tratamiento se explicarían claramente a los cuidadores. También se les informará sobre los posibles efectos adversos del medicamento. Se darían instrucciones estrictas a los cuidadores para que mantengan el medicamento fuera del alcance de los niños.
     3. Se recomendaría a los sujetos que restringieran la ingesta de leche a menos de 500 ml y que dieran alimentos ricos en hierro según las pautas de IYCF.
     4. La visita de seguimiento se haría a las 4 y 12 semanas (+2 días). En la visita de seguimiento se observarán los siguientes puntos
   • Cualquier enfermedad intercurrente
   • Cualquier efecto adverso de la terapia como alteración del gusto, náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, manchas en los dientes, heces negras, dolor abdominal
   • La adherencia al tratamiento se comprobaría midiendo el volumen de medicamento no utilizado en el frasco en cada visita.
   • Se anotará el historial dietético del niño.

   • Estudios de laboratorio: Hemograma completo, conteo retículo corregido (solo a las 4 semanas), Perfil de Hierro (ferritina sérica, hierro sérico, TIBC), PCR y AGP.

     5. Si a las 4 semanas la hemoglobina no comienza a aumentar, se debe volver a verificar y asegurar la adherencia al medicamento. Para tales pacientes, se repetirá la hemoglobina a las 8 semanas. Si el aumento de la hemoglobina es <0,5 g/dl, se etiquetaría como fracaso del tratamiento y ese caso se suspendería del estudio.

     C. Tamaño de la muestra: El cálculo del tamaño de la muestra se realiza en base a un diseño paralelo de no inferioridad. Teniendo en cuenta un poder deseado del 80 %, una relación de asignación de 1:1, una probabilidad de error de tipo I del 5 %, una desviación estándar común para un valor inicial de 2 g/dl y la diferencia clínicamente relevante esperada de 2 g/dl, se encontró que una muestra mínima de 40 sujetos en cada grupo fue suficiente para proporcionar resultados estadísticamente significativos. Teniendo en cuenta la tasa de abandono del 20%, el tamaño de la muestra será de 48 en cada grupo con un tamaño de muestra total de 96.

     d. Asignación de la intervención: la asignación al azar de los sujetos en cualquiera de los grupos se realizaría mediante software computarizado en una proporción de 1:1. Se usarían sobres cerrados opacos numerados secuencialmente (SNOSE) para ocultar de manera efectiva la secuencia de asignación al azar. Los sujetos y el investigador estarían cegados a la asignación. Cada sujeto recibirá el medicamento asignado suficiente para una duración de 12 semanas.

     mi. Recopilación, gestión y análisis de datos: La información clínica se recopilaría en el formulario estructurado previamente probado. Los detalles incluidos serían: nombre, sexo, religión, fecha de nacimiento, medicamentos actuales, historial médico y de hospitalización del paciente; antecedentes familiares, antecedentes dietéticos, antecedentes socioeconómicos, examen físico y resultados de laboratorio. Se documentaría el peso y la longitud/altura del sujeto. Se recopilarán los números de contacto de los cuidadores principales. Se anotará la cantidad de medicamento no utilizado que se traiga a cada visita. Los datos así recopilados se ingresarán en una hoja de Excel. Todos los datos continuos analizados estadísticamente se presentarán como media ± desviación estándar (SD), a menos que se indique lo contrario. Los datos categóricos se reportarán como un porcentaje. Las pruebas t de Student se utilizarán para comparar medias. La prueba de χ2 se utilizará para comparar resultados categóricos, incluida la proporción de pacientes con abandonos, efectos adversos y medidas de adherencia. El volumen porcentual de la medicación del estudio no utilizada devuelta en cada visita se comparará mediante la prueba del signo de clasificación de Wilcoxon. p<0,05 se considerará estadísticamente significativo