Eine Studie zum Vergleich von liposomalem Eisen mit Eisenascorbat bei der Behandlung von Eisenmangelanämie bei Kindern

1. Forschungshypothese: Liposomales Eisenpräparat ist bei der Behandlung von Eisenmangelanämie bei Kindern im Alter von 6 bis 59 Monaten gleichermaßen wirksam und verträglicher als Eisenascorbat.
2. Hintergrund und Begründung der Studie: Eisenmangelanämie (IDA) ist weltweit weit verbreitet, wobei unterentwickelte Länder und Entwicklungsländer am stärksten betroffen sind. Den jüngsten NFHS-5-Daten zufolge leiden in Indien 67,1 % der Kinder im Alter von 6 bis 59 Monaten an Anämie. Berichten zufolge leidet in Indien etwa ein Drittel der Kinder unter 5 Jahren an Eisenmangelanämie. Zu den häufigsten Risikofaktoren für IDA zählen schlechte Stillpraktiken, unzeitgemäße und falsche Beikost, überwiegend milchbasierte Ernährung, wiederkehrende Infektionen und ein niedriger sozioökonomischer Status. Kinder unter 5 Jahren sind aufgrund ihres schnellen Wachstums und ihres erhöhten Bedarfs anfälliger für IDA. IDA führt sowohl zu kurz- als auch zu langfristigen Erkrankungen, einschließlich Appetitlosigkeit, Reizbarkeit, wiederkehrenden Infektionen und Beeinträchtigungen der neurologischen Entwicklung. Prävention, frühzeitige Diagnose und frühes Eingreifen sind der Schlüssel zur Behandlung von IDA und damit zur Vermeidung von Komplikationen. Eisensulfat, Eisenascorbat, Carbonyleisen, Polysaccharid-Eisenkomplex und liposomales Eisen sind einige der Eisenpräparate, die je nach persönlicher Wahl des behandelnden Kinderarztes verwendet werden. Schlechte Schmackhaftigkeit, unerwünschte gastrointestinale Nebenwirkungen und Zahnverfärbungen sind einige der Faktoren, die sich negativ auf die Einhaltung der Eisentherapie auswirken. Daher müssen neuere Eisenpräparate erforscht werden, die diesen Nebenwirkungen entgegenwirken können. Liposomales Eisen, eine Form von Eisenpyrophosphat, wird innerhalb einer Phospholipidmembran transportiert, von den intestinalen M-Zellen absorbiert, gelangt über die Lymphgefäße direkt in die Leber und wird schließlich freigesetzt. Aufgrund dieses Mechanismus wurde berichtet, dass liposomales Eisen eine bessere Bioverfügbarkeit aufweist als herkömmliche Eisenpräparate, sodass geringere Dosen erforderlich sind und weniger Nebenwirkungen auftreten. Liposomales Eisen wurde Berichten zufolge erfolgreich in der erwachsenen Bevölkerung eingesetzt, einschließlich schwangerer Frauen und Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. Eine kürzlich durchgeführte multizentrische Studie hat berichtet, dass liposomales Eisen bei Kindern häufig zur Behandlung von IDA eingesetzt wird. Liposomales Eisen wird in Form eines Tropfenspenders verabreicht, was die Verabreichung präziser Dosen bei kleinen Kindern erleichtert. Daher kann die Hypothese aufgestellt werden, dass liposomales Eisen genauso wirksam ist wie Eisensalze und eine bessere Verträglichkeit aufweist. Allerdings gibt es in der Literatur nur wenige Studien zu liposomalem Eisen zur Behandlung von IDA bei Kindern. Nach unserem Kenntnisstand gibt es keine randomisierten kontrollierten Studien in der Gruppe der Kinder unter 5 Jahren, in denen liposomales Eisen mit anderen Eisenpräparaten verglichen wird. Da Eisenascorbat eines der am häufigsten verschriebenen Eisenpräparate ist, wäre diese Studie darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Eisenascorbat mit liposomalem Eisen zu vergleichen. Die Dosis von Eisenascorbat würde 3 mg/kg einmal täglich betragen und die Dosis von liposomalem Eisen würde 1 mg/kg einmal täglich betragen. Die Dosierung der Medikamente wurde gemäß den Empfehlungen der WHO, pädiatrischen Lehrbüchern und aktuellen Studien festgelegt.
3. Gegebenenfalls durchgeführte Vorarbeiten: Nein
4. Die Relevanz und das erwartete Ergebnis der vorgeschlagenen Studie: Eisenmangelanämie ist in Indien bei Kindern unter 5 Jahren weit verbreitet. Prävention, frühzeitige Diagnose und frühzeitige Intervention sind der Schlüssel zur Behandlung von IDA. Weltweit sind mehrere Eisenpräparate erhältlich. Es wird erwartet, dass das liposomale Eisenpräparat dem häufig verwendeten Eisenascorbat bei der Behandlung von Eisenmangelanämie bei Kindern nicht unterlegen ist. Liposomales Eisen hat außerdem seltener die üblichen Nebenwirkungen, die mit anderen häufig verwendeten Eisenpräparaten einhergehen, wodurch sich die Abbruchrate des Arzneimittels verringert.

5. Bestimmte Ziele

   Hauptziel:

   A. Vergleich der Wirksamkeit von Eisenascorbat im Vergleich zu liposomalem Eisen zur Behandlung von ernährungsbedingter IDA bei Kindern im Alter von 6 bis 59 Monaten, bestimmt durch den Anstieg der Hämoglobinkonzentration nach 12-wöchiger Behandlung

   Sekundäres Ziel:

   1. Um die Veränderung anderer Laborparameter von IDA-MCV, korrigierter Retikulozytenzahl, Serumeisen, Serumferritin (korrigiert um Entzündungsmarker), TIBC und Transferrinsättigung zwischen Eisenascorbat und der liposomalen Eisengruppe zu vergleichen.
   2. Vergleich der Nebenwirkungen von Medikamenten zwischen den beiden Gruppen
   3. Vergleich der Medikamenteneinhaltung bei den Probanden in den beiden Gruppen.
6. Arbeitsplanmethodik/experimentelles Design zur Erreichung des erklärten Ziels, einschließlich der Stichprobengröße (Patient/Kontrolle/Freiwillige) und der Quelle der Freiwilligen/Kontrolle:

Studienpopulation: Kinder im Alter von 6 bis 59 Monaten, die die OPD (Ambulanz) der Abteilung für Pädiatrie mit IDA besuchen.

Studiendesign: Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Single-Center-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Eisenascorbat im Vergleich zu liposomalem Eisen zur Behandlung von ernährungsbedingter IDA bei Kindern im Alter von 6 bis 59 Monaten.

Studienumgebung: Ambulanz für Pädiatrie des Instituts. Einwilligung: Eine schriftliche Einverständniserklärung der Pflegekraft wird eingeholt

Studienprotokoll:

• Labordefinition von Anämie: Hämoglobin <11 g/dl (gemäß WHO-Definition).
• Labordefinition von IDA:

S Nr.

Labortests durchgeführt

Definition von IDA 1. Hämoglobinkonzentration < 11 g/dl 2. Mittleres Zellvolumen (MCV) < 70 µg/dl 3. Serumeisen < 30 µg/dl 4a. Serumferritin (nach Anwendung des Korrekturfaktors für CRP und AGP) ≤ 12 ng/ml 5. Gesamte Eisenbindungskapazität (TIBC) > 425 µg/dl 6. Transferrinsättigung (Eisen×100/TIBC) <16 % 7. Korrigierte Retikulozytenzahl <0,5 %

Für die Aufnahme in die Studie sollte der Patient die Kriterien 1 und 2 und mindestens eines von 3,4,5,6 erfüllen

• Korrektur des Serumferritins gemäß Entzündungsmarkern

Einzelpersonen werden basierend auf ihren CRP- und AGP-Konzentrationen in vier Gruppen eingeteilt:

1. eine scheinbar gesunde Referenzgruppe: (CRP ≤ 5 mg L-1 und AGP ≤ 1gL-1);
2. eine Inkubationsgruppe (CRP > 5 mg L-1 und AGP ≤ 1gL-1);
3. eine frühe Rekonvaleszenzgruppe (CRP > 5 mg L-1 und AGP > 1gL-1); Und

4. eine Gruppe mit später Rekonvaleszenz (CRP ≤ 5 mg L-1 und AGP > 1 gL-1). Anschließend werden die individuellen Serumferritinkonzentrationen angepasst, indem der relevante, gruppenspezifische Korrekturfaktor (CF) als Multiplikator verwendet und die Berechnung wiederholt wird. Für die Inkubationsgruppe wird ein CF von 0,77 verwendet, und für die frühen und späten Rekonvaleszenzgruppen werden CFs von 0,53 bzw. 0,75 verwendet.

   • Ausgangsbewertung:

     1. Anamnese und körperliche Untersuchung: Detaillierte Anamnese, einschließlich Demographie, Nahrungsaufnahme des Kindes, alle anderen Faktoren, die für IDA prädisponieren, kürzlich durchgeführte Bluttransfusionen oder Eisentherapien, chronische Krankheiten, wiederkehrende Infektionen in der Vorgeschichte, Reizbarkeit, Appetitlosigkeit oder andere Komplikationen von IDA sowie Eisenüberempfindlichkeit in der Vorgeschichte. Es würde eine vollständige körperliche Untersuchung einschließlich Vitalfunktionen, Anthropometrie sowie allgemeiner und systemischer Untersuchung durchgeführt.
     2. Laboruntersuchungen: Komplettes Blutbild (CBC), korrigierte Retikulozytenzahl, Eisenprofil (Serumeisen, Serumferritin, Serum-TIBC), CRP, AGP und allgemeines Blutbild.

   • Behandlungseingriffe:

     1. Geeignete Probanden würden per Computersoftware im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Eisenascorbat oder liposomales Eisen.
     2. Probanden in der Eisenascorbat-Gruppe würden das Medikament in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag OD an elementarem Eisen erhalten. Probanden in der liposomalen Gruppe würden 1 mg/kg/Tag liposomales Eisen täglich erhalten. In beiden Gruppen wurden Medikamente vor dem Schlafengehen verabreicht. Um die Compliance bei der Medikamenteneinnahme zu erhöhen, würden mögliche negative Auswirkungen eines Therapieabbruchs den Pflegekräften klar erklärt. Sie würden auch über mögliche Nebenwirkungen des Arzneimittels aufgeklärt. Den Betreuern würden strenge Anweisungen gegeben, das Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
     3. Den Probanden wird empfohlen, die Milchaufnahme auf weniger als 500 ml zu beschränken und eisenreiche Lebensmittel gemäß den IYCF-Richtlinien zu verabreichen.
     4. Nachuntersuchungen würden nach 4 und 12 Wochen (+2 Tage) durchgeführt. Bei dem Folgebesuch würden folgende Punkte beachtet
   • Jede zwischenzeitliche Erkrankung
   • Alle Nebenwirkungen der Therapie wie Geschmacksveränderung, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Zahnverfärbungen, schwarzer Stuhl, Bauchschmerzen
   • Die Einhaltung der Therapie würde überprüft, indem bei jedem Besuch das Volumen des nicht verwendeten Arzneimittels in der Flasche gemessen würde.
   • Die Ernährungsgeschichte des Kindes wird notiert

   • Laboruntersuchungen: Blutbild, korrigierte Retikulumzahl (nur nach 4 Wochen), Eisenprofil (Serumferritin, Serumeisen, TIBC), CRP und AGP.

     5. Wenn der Hämoglobinwert nach 4 Wochen nicht zu steigen beginnt, wird die Einhaltung des Arzneimittels erneut überprüft und sichergestellt. Bei solchen Patienten wird nach 8 Wochen eine erneute Hämoglobinuntersuchung durchgeführt. Wenn der Hämoglobinanstieg <0,5 g/dl beträgt, wird dies als Behandlungsversagen gewertet und dieser Fall wird aus der Studie ausgeschlossen.

     C. Stichprobengröße: Die Berechnung der Stichprobengröße erfolgt auf der Grundlage eines Nicht-Minderwertigkeits-Paralleldesigns. Unter Berücksichtigung einer gewünschten Trennschärfe von 80 %, eines Zuordnungsverhältnisses von 1:1, einer Wahrscheinlichkeit eines Typ-I-Fehlers von 5 %, einer gemeinsamen SD für einen Ausgangswert von 2 g/dl und der erwarteten klinisch relevanten Differenz von 2 g/dl wurde festgestellt, dass eine Mindeststichprobe von 40 Probanden in jedem Arm ausreichte, um statistisch signifikante Ergebnisse zu liefern. Unter Berücksichtigung der Abbrecherquote von 20 % wird die Stichprobengröße in jeder Gruppe 48 betragen, was einer Gesamtstichprobengröße von 96 entspricht.

     D. Zuordnung der Intervention: Die Randomisierung der Probanden in beiden Gruppen würde mithilfe computergestützter Software im Verhältnis 1:1 erfolgen. Um die Randomisierungssequenz effektiv zu verbergen, würden fortlaufend nummerierte undurchsichtige versiegelte Umschläge (SNOSE) verwendet. Probanden und Forscher wären für die Zuteilung blind. Jedem Probanden wird das zugewiesene Medikament in ausreichender Menge für die Dauer von 12 Wochen verabreicht.

     e. Datenerfassung, -verwaltung und -analyse: Klinische Informationen würden im vorab getesteten strukturierten Proforma gesammelt. Zu den Details gehören: Name, Geschlecht, Religion, Geburtsdatum, aktuelle Medikamente, Krankengeschichte und Krankenhausaufenthalt des Patienten; Familiengeschichte, Ernährungsgeschichte, sozioökonomische Geschichte, körperliche Untersuchung und Laborergebnisse. Gewicht und Länge/Größe des Probanden würden dokumentiert. Die Kontaktnummern der primären Betreuer werden erfasst. Die Menge der bei jedem Besuch mitgebrachten unbenutzten Medikamente wird notiert. Die so gesammelten Daten werden in eine Excel-Tabelle eingegeben. Sofern nicht anders angegeben, werden alle statistisch analysierten kontinuierlichen Daten als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) dargestellt. Die kategorialen Daten werden als Prozentsatz angegeben. Zum Vergleich der Mittelwerte werden Schüler-T-Tests verwendet. Der χ2-Test wird verwendet, um kategorische Ergebnisse zu vergleichen, einschließlich des Anteils der Patienten mit Studienabbrechern, Nebenwirkungen und Adhärenzmaßnahmen. Der prozentuale Anteil der bei jedem Besuch zurückgegebenen ungenutzten Studienmedikamente wird mithilfe des Wilcoxon-Rangzeichentests verglichen. p<0,05 wird als statistisch signifikant angesehen