Исследование по сравнению липосомального железа с аскорбатом железа при лечении железодефицитной анемии у детей

1. Гипотеза исследования: липосомальный препарат железа одинаково эффективен и лучше переносится, чем аскорбат железа, при лечении железодефицитной анемии у детей в возрасте от 6 до 59 месяцев.
2. Предыстория и обоснование исследования: Железодефицитная анемия (ЖДА) широко распространена во всем мире, при этом наиболее затронуты слаборазвитые и развивающиеся страны. Согласно последним данным NFHS-5, 67,1% детей в возрасте от 6 до 59 месяцев в Индии страдают анемией. Сообщается, что около 1/3 детей в возрасте до 5 лет в Индии страдают железодефицитной анемией. Неправильная практика грудного вскармливания, несвоевременный и неправильный прикорм, преимущественно молочная диета, рецидивирующие инфекции и низкий социально-экономический статус являются одними из распространенных факторов риска ЖДА. Дети в возрасте до 5 лет более уязвимы к ЖДА из-за их быстрого роста и повышенных потребностей. ЖДА приводит как к краткосрочным, так и к долгосрочным заболеваниям, включая плохой аппетит, раздражительность, рецидивирующие инфекции и нарушение развития нервной системы. Профилактика, ранняя диагностика и раннее вмешательство являются ключом к лечению ЖДА и, таким образом, предотвращению осложнений. Сульфат железа, аскорбат железа, карбонильное железо, комплекс полисахарида железа и липосомальное железо — вот некоторые из препаратов железа, которые используются по личному выбору лечащего педиатра. Плохая вкусовая привлекательность, неблагоприятные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и окрашивание зубов — вот некоторые из факторов, отрицательно влияющих на соблюдение режима терапии препаратами железа. Поэтому необходимо изучить новые препараты железа, которые могут противодействовать этим побочным эффектам. Липосомальное железо, форма пирофосфата железа, транспортируется внутри фосфолипидной мембраны, поглощается кишечными М-клетками, достигает печени непосредственно через лимфатические сосуды и, наконец, высвобождается. Сообщалось, что благодаря этому механизму липосомальное железо имеет лучшую биодоступность, чем традиционные препараты железа, что требует меньших доз и вызывает меньше побочных эффектов. Сообщается, что липосомальное железо успешно используется у взрослого населения, включая беременных женщин и пациентов с хроническим заболеванием почек. Недавнее многоцентровое исследование показало, что липосомальное железо широко используется у детей для лечения ЖДА. Липосомальное железо дается в форме капельного дозатора, что облегчает введение точных доз маленьким детям. Таким образом, можно предположить, что липосомальное железо столь же эффективно, как и соли двухвалентного железа, и обладает лучшей переносимостью. Тем не менее, в литературе недостаточно исследований липосомального железа для лечения ЖДА у детей. Насколько нам известно, нет рандомизированных контролируемых испытаний в группе детей в возрасте до 5 лет, сравнивающих липосомальное железо с любым другим препаратом железа. Поскольку аскорбат двухвалентного железа является одним из наиболее часто назначаемых препаратов железа, это исследование должно быть разработано для сравнения эффективности аскорбата двухвалентного железа с липосомальным железом. Доза аскорбата железа будет составлять 3 мг/кг один раз в день, а доза липосомального железа будет составлять 1 мг/кг один раз в день. Доза препаратов определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ, учебниками по педиатрии и недавними испытаниями.
3. Предварительные работы выполнены, если таковые имеются: Нет
4. Актуальность и ожидаемый результат предлагаемого исследования: железодефицитная анемия широко распространена среди детей в возрасте до 5 лет в Индии. Профилактика, ранняя диагностика и раннее вмешательство являются ключом к лечению ЖДА. Во всем мире доступно несколько препаратов железа. Ожидается, что липосомальный препарат железа не уступает обычно используемому аскорбату железа при лечении железодефицитной анемии у детей. Липосомальное железо также с меньшей вероятностью будет иметь общие побочные эффекты, связанные с другими широко используемыми препаратами железа, что снижает частоту прекращения приема лекарства.

5. Конкретные цели

   Основная цель:

   а. Сравнить эффективность аскорбата двухвалентного железа и липосомального железа для лечения алиментарной ЖДА у детей в возрасте от 6 до 59 месяцев, определяемую по увеличению концентрации гемоглобина после 12 недель лечения.

   Второстепенная цель:

   1. Сравнить изменение других лабораторных параметров IDA-MCV, скорректированное количество ретикулоцитов, сывороточное железо, сывороточный ферритин (с поправкой на маркеры воспаления), TIBC и насыщение трансферрина между группами аскорбата железа и липосомального железа.
   2. Сравнить побочные эффекты препаратов между двумя группами
   3. Сравнить приверженность к лекарственным препаратам среди испытуемых в двух группах.
6. Методология рабочего плана/план эксперимента для достижения заявленной цели, включая размер выборки (пациент/контроль/добровольцы) и источник добровольцев/контроль:

Исследуемая популяция: дети в возрасте от 6 до 59 месяцев, посещающие амбулаторно-поликлиническое отделение педиатрического отделения с ЖДА.

Дизайн исследования: это исследование представляет собой рандомизированное, контролируемое, двойное слепое одноцентровое исследование для сравнения эффективности аскорбата двухвалентного железа и липосомального железа для лечения алиментарной ЖДА у детей в возрасте от 6 до 59 месяцев.

Место проведения исследования: амбулаторное педиатрическое отделение института Согласие: Письменное информированное согласие будет получено от опекуна

Протокол исследования:

• Лабораторное определение анемии: гемоглобин <11 г/дл (согласно определению ВОЗ).
• Лабораторное определение ЖДА:

S №

Проведенные лабораторные испытания

Определение ЖДА 1. Концентрация гемоглобина < 11 г/дл 2. Средний объем клеток (MCV) < 70 мкг/дл 3. Железо сыворотки < 30 мкг/дл 4a. Ферритин сыворотки (после применения поправочного коэффициента для СРБ и АГФ) ≤ 12 нг/мл 5. Общая железосвязывающая способность (ЖЖСС) > 425 мкг/дл 6. Насыщение трансферрина (железо × 100/ЖЖВС) <16% 7. Скорректированное количество ретикулоцитов <0,5%

Для включения в исследование пациент должен иметь критерии 1 и 2 и хотя бы один из критериев 3,4,5,6.

• Коррекция сывороточного ферритина по маркерам воспаления

Люди будут разделены на четыре группы в зависимости от их концентрации CRP и AGP:

1. относительно здоровая контрольная группа: (СРБ ≤ 5 мг л-1 и АГФ ≤ 1 г л-1);
2. инкубационная группа (СРБ > 5 мг л-1 и АГФ ≤ 1 г л-1);
3. группа раннего выздоровления (СРБ > 5 мг л-1 и АГФ > 1 г л-1); и

4. группа позднего выздоровления (СРБ ≤ 5 мг л-1 и АГФ > 1 г л-1). Затем индивидуальные концентрации ферритина в сыворотке будут скорректированы с использованием соответствующего группового поправочного коэффициента (CF) в качестве множителя и повторения расчета. Для группы инкубации будет использоваться CF 0,77, а для групп раннего и позднего выздоровления будут использоваться CF 0,53 и 0,75 соответственно.

   • Базовая оценка:

     1. Анамнез и медицинский осмотр: подробный анамнез, включая демографические данные, диетическое питание ребенка, любые другие факторы, предрасполагающие к ЖДА, любые недавние переливания крови или недавнее лечение препаратами железа, любые хронические заболевания, история рецидивирующих инфекций, раздражительность, плохой аппетит или любое другое осложнение ЖДА, гиперчувствительность к железу в анамнезе. Будет проведено полное физическое обследование, включая жизненно важные органы, антропометрию, общее и системное обследование.
     2. Лабораторные исследования: общий анализ крови (CBC), скорректированное количество ретикулоцитов, профиль железа (железо в сыворотке, ферритин в сыворотке, TIBC в сыворотке), CRP, AGP и общая картина крови.

   • Лечебные вмешательства:

     1. Подходящие субъекты будут рандомизированы в соотношении 1: 1 с помощью компьютерного программного обеспечения для получения либо аскорбата двухвалентного железа, либо липосомального железа.
     2. Субъектам в группе аскорбата железа будет даваться препарат в дозе 3 мг/кг/день OD элементарного железа. Субъектам в липосомальной группе будет даваться 1 мг/кг/день 1 раз в день липосомального железа. В обеих группах лекарство давали перед сном. Для повышения приверженности лечению потенциальные негативные последствия прекращения терапии должны быть четко объяснены лицам, осуществляющим уход. Им также сообщат о возможных побочных эффектах препарата. Строгие инструкции будут даны опекунам, чтобы держать лекарство в недоступном для детей месте.
     3. Субъектам будет рекомендовано ограничить потребление молока до менее 500 мл и давать продукты, богатые железом, в соответствии с рекомендациями IYCF.
     4. Последующий визит будет проведен через 4 и 12 недель (+2 дня). При последующем посещении будут отмечены следующие моменты
   • Любое интеркуррентное заболевание
   • Любые побочные эффекты терапии, такие как изменение вкуса, тошнота, рвота, запор, диарея, окрашивание зубов, черный стул, боль в животе.
   • Приверженность к терапии проверяли путем измерения объема неиспользованного лекарства во флаконе при каждом посещении.
   • Диетический анамнез ребенка будет отмечен

   • Лабораторные исследования: общий анализ крови, скорректированное количество сетчатки (только через 4 недели), профиль железа (сывороточный ферритин, сывороточное железо, TIBC), CRP и AGP.

     5. Если через 4 недели гемоглобин не начинает повышаться, то следует перепроверить и перепроверить приверженность к препарату. Таким пациентам повторный гемоглобин будет сделан в 8 недель. Если повышение уровня гемоглобина <0,5 г/дл, то это будет расцениваться как неэффективность лечения, и этот случай будет исключен из исследования.

     в. Размер выборки: Расчет размера выборки выполняется на основе параллельного плана не меньшей эффективности. Учитывая желаемую мощность 80 %, коэффициент распределения 1:1, вероятность ошибки типа I 5 %, стандартное стандартное отклонение для исходного уровня 2 г/дл и ожидаемую клинически значимую разницу 2 г/дл, было обнаружено, что минимальной выборки из 40 субъектов в каждой группе было достаточно для получения статистически значимых результатов. Учитывая процент отсева в 20%, размер выборки составит 48 человек в каждой группе при общем размере выборки 96 человек.

     д. Распределение вмешательства: рандомизация субъектов в любой группе будет проводиться с использованием компьютеризированного программного обеспечения в соотношении 1: 1. Последовательно пронумерованные непрозрачные запечатанные конверты (SNOSE) будут использоваться для эффективного сокрытия последовательности рандомизации. Субъекты и исследователь будут ослеплены распределением. Каждому субъекту будет дано назначенное лекарство в количестве, достаточном для продолжительности 12 недель.

     е. Сбор данных, управление и анализ. Клиническая информация будет собираться в предварительно протестированную структурированную форму. Включенные детали будут: имя, пол, религия, дата рождения, текущие лекарства, медицинская история пациента и история госпитализации; семейный анамнез, диетический анамнез, социально-экономический анамнез, результаты медицинского осмотра и лабораторных исследований. Вес и длина/рост субъекта должны быть задокументированы. Будут собраны контактные телефоны основных опекунов. Будет отмечено количество неиспользованных лекарств, приносимых при каждом посещении. Собранные таким образом данные будут внесены в таблицу Excel. Все статистически проанализированные непрерывные данные будут представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (SD), если не указано иное. Категориальные данные будут представлены в процентах. Критерии Стьюдента будут использоваться для сравнения средних значений. Тест χ2 будет использоваться для сравнения категориальных исходов, включая долю пациентов с выбыванием, побочные эффекты и показатели приверженности. Процентный объем неиспользованного исследуемого препарата, возвращенного при каждом посещении, будет сравниваться с использованием критерия знака ранга Уилкоксона. p<0,05 будет считаться статистически значимым