Um estudo para comparar o ferro lipossomal com o ascorbato ferroso no tratamento da anemia por deficiência de ferro em crianças

1. Hipótese de pesquisa: A preparação de ferro lipossomal é igualmente eficaz e mais tolerável do que o ascorbato ferroso no tratamento da anemia por deficiência de ferro em crianças de 6 a 59 meses de idade.
2. Antecedentes e justificativa do estudo: A anemia por deficiência de ferro (ADF) é altamente prevalente em todo o mundo, sendo os países subdesenvolvidos e em desenvolvimento os mais afetados. De acordo com os dados recentes do NFHS-5, 67,1% das crianças de 6 a 59 meses de idade são anêmicas na Índia. Cerca de 1/3 das crianças com menos de 5 anos têm anemia por deficiência de ferro na Índia. Práticas inadequadas de amamentação, alimentação complementar inoportuna e imprópria, dieta predominantemente à base de leite, infecções recorrentes e baixo nível socioeconômico são alguns dos fatores de risco comuns para IDA. Crianças com menos de 5 anos de idade são mais vulneráveis ​​à IDA devido ao seu rápido crescimento e maior exigência. A IDA leva a morbidades de curto e longo prazo, incluindo falta de apetite, irritabilidade, infecções recorrentes e comprometimento do neurodesenvolvimento. A prevenção, o diagnóstico precoce e a intervenção precoce são fundamentais para o manejo da ADF e, assim, prevenir complicações. Sulfato ferroso, ascorbato ferroso, ferro carbonílico, complexo de ferro polissacarídeo e ferro lipossomal são algumas das preparações de ferro usadas de acordo com a escolha pessoal do pediatra responsável. Má palatabilidade, efeitos colaterais gastrointestinais indesejáveis ​​e coloração dos dentes são alguns dos fatores que impactam negativamente a adesão à terapia com ferro. Portanto, novas preparações de ferro precisam ser exploradas, o que pode neutralizar esses efeitos colaterais. O ferro lipossomal, uma forma de pirofosfato férrico, é transportado dentro de uma membrana fosfolipídica, absorvido pelas células M intestinais, atinge o fígado diretamente através dos vasos linfáticos e é finalmente liberado. Devido a esse mecanismo, foi relatado que o ferro lipossomal tem melhor biodisponibilidade do que as preparações tradicionais de ferro, exigindo doses menores e produzindo menos efeitos adversos. O ferro lipossômico tem sido usado com sucesso na população adulta, incluindo mulheres grávidas e pacientes com doença renal crônica. Um estudo multicêntrico recente relatou que o ferro lipossomal está sendo amplamente utilizado em crianças para IDA. O ferro lipossômico é administrado na forma de dispensador de gotículas, facilitando assim a administração de doses precisas em crianças pequenas. Assim, pode-se supor que o ferro lipossomal seja igualmente eficaz como sais ferrosos e tenha melhor tolerabilidade. No entanto, há escassez de estudos na literatura sobre o ferro lipossomal para o tratamento da ADF em crianças. De acordo com nosso conhecimento, não há ensaios clínicos randomizados no grupo de crianças menores de 5 anos comparando o ferro lipossomal com qualquer outra preparação de ferro. Uma vez que o ascorbato ferroso é uma das preparações de ferro mais comumente prescritas, este estudo foi planejado para comparar a eficácia do ascorbato ferroso com o ferro lipossomal. A dose de ascorbato ferroso seria de 3 mg/kg uma vez ao dia e a dose de ferro lipossomal seria de 1 mg/kg uma vez ao dia. A dose dos medicamentos foi decidida de acordo com as recomendações da OMS, livros de pediatria e ensaios recentes.
3. Trabalho preliminar realizado, se houver: Não
4. A relevância e o resultado esperado do estudo proposto: A anemia por deficiência de ferro é altamente prevalente em crianças menores de 5 anos na Índia. Prevenção, diagnóstico precoce e intervenção precoce são a chave para o gerenciamento da IDA. Várias preparações de ferro estão disponíveis em todo o mundo. Espera-se que a preparação de ferro lipossômico não seja inferior ao ascorbato ferroso comumente usado no tratamento da anemia por deficiência de ferro em crianças. O ferro lipossomal também tem menos probabilidade de apresentar efeitos adversos comuns associados a outras preparações de ferro comumente usadas, reduzindo assim a taxa de descontinuação do medicamento.

5. Objetivos específicos

   Objetivo primário:

   a. Comparar a eficácia do ascorbato ferroso versus ferro lipossomal para o tratamento de IDA nutricional entre crianças de 6 a 59 meses de idade, conforme determinado pelo aumento na concentração de hemoglobina após 12 semanas de tratamento

   Objetivo secundário:

   1. Comparar a mudança em outros parâmetros laboratoriais de IDA-MCV, contagem corrigida de reticulócitos, ferro sérico, ferritina sérica (corrigida para marcadores de inflamação), TIBC e saturação de transferrina entre o grupo ascorbato ferroso e ferro lipossomal.
   2. Comparar os efeitos adversos dos medicamentos entre os dois grupos
   3. Comparar a adesão aos medicamentos entre os sujeitos do estudo nos dois grupos.
6. Metodologia do plano de trabalho/desenho experimental para atingir o objetivo declarado, incluindo o tamanho da amostra (Paciente/Controle/Voluntários) e fonte de voluntários/Controle:

População de estudo: crianças dos 6 aos 59 meses de idade que frequentam o DPO (ambulatório) do Serviço de Pediatria com IDA.

Desenho do estudo: Este estudo é um estudo randomizado, controlado, duplo-cego, de centro único para comparar a eficácia do ascorbato ferroso versus ferro lipossomal para o tratamento de IDA nutricional em crianças de 6 a 59 meses de idade.

Cenário do estudo: ambulatório de Pediatria do instituto Consentimento: O consentimento informado por escrito seria obtido do cuidador

Protocolo de estudo:

• Definição laboratorial de Anemia: Hemoglobina <11g/dl (conforme definição da OMS).
• Definição laboratorial de IDA:

Nº S

Exames laboratoriais realizados

Definição de IDA 1. Concentração de hemoglobina < 11 gm/dl 2. Volume celular médio (VCM) < 70 µg/dL 3. Ferro sérico < 30 µg/dL 4a. Ferritina sérica (após aplicação do fator de correção para PCR e AGP ) ≤ 12 ng/ml 5. Capacidade total de ligação do ferro (TIBC) > 425 µg/dL 6. Saturação da transferrina (Ferro×100/TIBC) <16% 7. Contagem corrigida de reticulócitos <0,5%

Para inscrição no estudo, o paciente deve ter os critérios 1 e 2 e pelo menos um dos 3,4,5,6

• Correção da Ferritina Sérica conforme marcadores de inflamação

Os indivíduos serão categorizados em quatro grupos com base em suas concentrações de PCR e AGP:

1. um grupo de referência aparentemente saudável: (PCR ≤ 5 mg L-1 e AGP ≤ 1gL-1);
2. um grupo de incubação (PCR > 5 mg L-1 e AGP ≤ 1gL-1);
3. um grupo de convalescença precoce (PCR > 5 mg L-1 e AGP > 1gL-1); e

4. um grupo de convalescença tardia (PCR ≤ 5 mg L-1 e AGP > 1gL-1). As concentrações séricas individuais de ferritina serão então ajustadas usando o fator de correção (CF) específico do grupo relevante como multiplicador e repetindo o cálculo. Para o grupo de incubação será utilizado um CF de 0,77, e para os grupos de convalescença precoce e tardia serão utilizados CFs de 0,53 e 0,75, respectivamente.

   • Avaliação de linha de base:

     1. História e exame físico: história detalhada, incluindo demografia, ingestão alimentar da criança, quaisquer outros fatores predisponentes para IDA, qualquer transfusão de sangue recente ou terapia recente com ferro, qualquer doença crônica, história de infecções recorrentes, irritabilidade, falta de apetite ou qualquer outra complicação da IDA, história de hipersensibilidade ao ferro seria coletada. Exame físico completo incluindo sinais vitais, antropometria, exame geral e sistêmico seria feito.
     2. Exames laboratoriais: hemograma completo (CBC), contagem corrigida de reticulócitos, perfil de ferro (ferro sérico, ferritina sérica, TIBC sérico), PCR, AGP e hemograma geral.

   • Intervenções de tratamento:

     1. Os indivíduos elegíveis seriam randomizados em uma proporção de 1:1 por software computadorizado para receber ascorbato ferroso ou ferro lipossomal.
     2. Indivíduos no grupo de ascorbato ferroso receberiam a droga na dose de 3mg/kg/dia OD de ferro elementar. Indivíduos no grupo lipossomal receberiam 1mg/kg/dia OD de ferro lipossomal. Em ambos os grupos, o medicamento seria administrado na hora de dormir. Para aumentar a adesão ao medicamento, os efeitos negativos potenciais da descontinuação da terapia seriam claramente explicados aos cuidadores. Eles também seriam informados sobre os possíveis efeitos adversos da droga. Instruções estritas seriam dadas aos cuidadores para manter o medicamento fora do alcance das crianças.
     3. Os indivíduos seriam aconselhados a restringir a ingestão de leite a menos de 500ml e dar alimentos ricos em ferro de acordo com as diretrizes da IYCF.
     4. A visita de acompanhamento seria feita em 4 e 12 semanas (+2 dias). Na visita de acompanhamento, os seguintes pontos seriam anotados
   • Qualquer doença intercorrente
   • Quaisquer efeitos adversos da terapia, como paladar alterado, náuseas, vômitos, constipação, diarreia, manchas nos dentes, fezes pretas, dor abdominal
   • A adesão à terapia seria verificada medindo-se o volume de medicamento não utilizado no frasco a cada consulta.
   • A história alimentar da criança será anotada

   • Estudos laboratoriais: Hemograma, contagem retic corrigida (apenas em 4 semanas), perfil de ferro (ferritina sérica, ferro sérico, TIBC), PCR e AGP.

     5. Se em 4 semanas a hemoglobina não começar a aumentar, a adesão ao medicamento deve ser verificada novamente e assegurada novamente. Para esses pacientes, a repetição da hemoglobina será feita em 8 semanas. Se o aumento da hemoglobina for <0,5 gm/dl, isso será rotulado como falha do tratamento e esse caso será descontinuado do estudo.

     c. Tamanho da amostra: O cálculo do tamanho da amostra é feito com base em um desenho paralelo de não inferioridade. Considerando um poder desejado de 80%, taxa de alocação de 1:1, probabilidade de erro Tipo I de 5%, SD comum para uma linha de base de 2 g/dl e a diferença clinicamente relevante esperada de 2 g/dl, verificou-se que uma amostra mínima de 40 indivíduos em cada braço foi suficiente para fornecer resultados estatisticamente significativos. Considerando a taxa de abandono de 20%, o tamanho da amostra será de 48 em cada grupo com um tamanho amostral total de 96.

     d. Alocação da intervenção: a randomização dos indivíduos em qualquer um dos grupos seria feita usando software computadorizado na proporção de 1:1. Envelopes selados opacos numerados sequencialmente (SNOSE) seriam usados ​​para ocultar efetivamente a sequência de randomização. Sujeitos e pesquisador seriam cegos para a alocação. Cada sujeito receberá o medicamento designado suficiente para a duração de 12 semanas.

     e. Coleta, gerenciamento e análise de dados: As informações clínicas seriam coletadas no proforma estruturado pré-testado. Os detalhes incluídos seriam: nome, sexo, religião, data de nascimento, medicamentos atuais, histórico médico e de hospitalização do paciente; história familiar, história alimentar, história socioeconômica, exame físico e resultados laboratoriais. O peso e o comprimento/altura do sujeito seriam documentados. Os números de contato dos cuidadores principais serão coletados. A quantidade de medicamento não utilizado trazida em cada consulta será anotada. Os dados assim recolhidos serão introduzidos numa folha Excel. Todos os dados contínuos analisados ​​estatisticamente serão apresentados como média ± desvio padrão (DP), salvo indicação em contrário. Os dados categóricos serão relatados como uma porcentagem. Os testes t de Student serão usados ​​para comparar as médias. O teste χ2 será usado para comparar resultados categóricos, incluindo a proporção de pacientes com desistências, efeitos adversos e medidas de adesão. O volume percentual de medicação de estudo não utilizada retornado em cada visita será comparado usando o teste de classificação de Wilcoxon. p<0,05 será considerado estatisticamente significativo