Een studie om liposomaal ijzer te vergelijken met ferro-ascorbaat bij de behandeling van bloedarmoede door ijzertekort bij kinderen

1. Onderzoekshypothese: Liposomaal ijzerpreparaat is even effectief en beter te verdragen dan ijzerascorbaat bij de behandeling van bloedarmoede door ijzertekort bij kinderen van 6 tot 59 maanden.
2. Achtergrond en grondgedachte van het onderzoek: Bloedarmoede door ijzertekort (IDA) komt wereldwijd veel voor, waarbij onderontwikkelde en ontwikkelingslanden het meest worden getroffen. Volgens de recente NFHS-5-gegevens lijdt 67,1% van de kinderen van 6 tot 59 maanden oud in India aan bloedarmoede. Ongeveer 1/3e onder de 5 kinderen heeft naar verluidt bloedarmoede door ijzertekort in India. Slechte borstvoedingspraktijken, ontijdige en onjuiste aanvullende voeding, een overheersend dieet op basis van melk, terugkerende infecties en een lage sociaaleconomische status zijn enkele van de meest voorkomende risicofactoren voor IDA. Kinderen jonger dan 5 jaar zijn kwetsbaarder voor IDA vanwege hun snelle groei en verhoogde behoefte. IDA leidt tot morbiditeiten op zowel korte als lange termijn, waaronder slechte eetlust, prikkelbaarheid, terugkerende infecties en stoornissen in de neurologische ontwikkeling. Preventie, vroege diagnose en vroege interventie zijn de sleutels tot het beheersen van IDA en het voorkomen van complicaties. IJzersulfaat, ijzerascorbaat, carbonylijzer, polysaccharide-ijzercomplex en liposomaal ijzer zijn enkele van de ijzerpreparaten die worden gebruikt volgens de persoonlijke keuze van de behandelend kinderarts. Slechte smaak, ongewenste gastro-intestinale bijwerkingen en verkleuring van tanden zijn enkele van de factoren die de therapietrouw negatief beïnvloeden. Daarom moeten nieuwere ijzerpreparaten worden onderzocht die deze bijwerkingen kunnen tegengaan. Liposomaal ijzer, een vorm van ferripyrofosfaat, wordt getransporteerd binnen een fosfolipidenmembraan, geabsorbeerd door de intestinale M-cellen, bereikt de lever rechtstreeks via de lymfevaten en wordt uiteindelijk vrijgegeven. Vanwege dit mechanisme is gemeld dat liposomaal ijzer een betere biologische beschikbaarheid heeft dan traditionele ijzerpreparaten, waardoor lagere doses nodig zijn en minder bijwerkingen worden veroorzaakt. Liposomaal ijzer is naar verluidt met succes gebruikt bij de volwassen bevolking, waaronder zwangere vrouwen en patiënten met chronische nierziekte. Een recente multicentrische studie heeft gemeld dat liposomaal ijzer op grote schaal wordt gebruikt bij kinderen voor IDA. Liposomaal ijzer wordt toegediend in de vorm van een druppeldispenser, waardoor de toediening van nauwkeurige doses bij jonge kinderen wordt vergemakkelijkt. Er kan dus worden verondersteld dat liposomaal ijzer even effectief is als ijzerzouten en beter wordt verdragen. Er is echter een gebrek aan studies in de literatuur over liposomaal ijzer voor de behandeling van IDA bij kinderen. Voor zover wij weten, zijn er geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken in de groep kinderen onder de 5 jaar waarin liposomaal ijzer wordt vergeleken met enig ander ijzerpreparaat. Aangezien ferro-ascorbaat een van de meest voorgeschreven ijzerpreparaten is, zou deze proef daarom opgezet zijn om de werkzaamheid van ferro-ascorbaat te vergelijken met liposomaal ijzer. De dosis ijzerascorbaat zou 3 mg/kg eenmaal daags zijn en de dosis liposomaal ijzer zou 1 mg/kg eenmaal daags zijn. De dosis medicijnen werd bepaald volgens de aanbevelingen van de WHO, handboeken voor kinderen en recente onderzoeken.
3. Voorbereidend werk indien van toepassing: Nee
4. De relevantie en het verwachte resultaat van de voorgestelde studie: Bloedarmoede door ijzertekort komt veel voor bij kinderen onder de 5 jaar in India. Preventie, vroege diagnose en vroege interventie zijn de sleutel tot het beheer van IDA. Er zijn over de hele wereld verschillende ijzerpreparaten verkrijgbaar. Liposomaal ijzerpreparaat zal naar verwachting niet inferieur zijn aan het algemeen gebruikte ijzerascorbaat bij de behandeling van bloedarmoede door ijzertekort bij kinderen. Het is ook minder waarschijnlijk dat liposomaal ijzer vaak voorkomende bijwerkingen heeft die verband houden met andere veelgebruikte ijzerpreparaten, waardoor het aantal stopzettingen van het geneesmiddel wordt verminderd.

5. Specifieke doelen

   Hoofddoel:

   A. Om de werkzaamheid van ijzerascorbaat te vergelijken met liposomaal ijzer voor de behandeling van nutritionele IDA bij kinderen van 6 tot 59 maanden oud, zoals bepaald door de toename van de hemoglobineconcentratie na 12 weken behandeling

   Secundaire doelstelling:

   1. Vergelijken van de verandering in andere laboratoriumparameters van IDA-MCV, gecorrigeerd aantal reticulocyten, serumijzer, serumferritine (gecorrigeerd voor markers van ontsteking), TIBC en transferrineverzadiging tussen ijzerascorbaat en liposomale ijzergroep.
   2. Om de bijwerkingen van medicijnen tussen de twee groepen te vergelijken
   3. Om de therapietrouw van proefpersonen in de twee groepen te vergelijken.
6. Werkplanmethodologie/experimenteel ontwerp om het gestelde doel te bereiken, inclusief de steekproefomvang (patiënt/controle/vrijwilligers) en bron van vrijwilligers/controle:

Studiepopulatie: kinderen van 6 tot 59 maanden op de OPD (polikliniek) van de afdeling Kindergeneeskunde met IDA.

Onderzoeksopzet: dit onderzoek is een gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde single-center studie om de werkzaamheid van ferro-ascorbaat te vergelijken met liposomaal ijzer voor de behandeling van nutritionele IDA bij kinderen van 6 tot 59 maanden oud.

Studiesetting: poliklinische afdeling Kindergeneeskunde van het instituut Toestemming: Schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt gevraagd van de verzorger

Leerprotocool:

• Laboratoriumdefinitie van bloedarmoede: hemoglobine <11 g/dl (volgens de WHO-definitie).
• Laboratoriumdefinitie van IDA:

S-nr.

Laboratoriumtests uitgevoerd

Definitie van IDA 1. Hemoglobineconcentratie < 11 gm/dl 2. Gemiddeld celvolume (MCV) < 70 µg/dl 3. Serumijzer < 30 µg/dl 4a. Serumferritine (na toepassing van correctiefactor voor CRP en AGP) ≤ 12 ng/ml 5. Totaal ijzerbindend vermogen (TIBC) > 425 µg/dL 6. Transferrineverzadiging (Iron×100/TIBC) <16% 7. Gecorrigeerd aantal reticulocyten <0,5%

Voor deelname aan het onderzoek moet de patiënt voldoen aan criteria 1 & 2 en ten minste één van 3,4,5,6

• Correctie van serumferritine volgens ontstekingsmarkers

Individuen worden ingedeeld in vier groepen op basis van hun CRP- en AGP-concentraties:

1. een ogenschijnlijk gezonde referentiegroep: (CRP ≤ 5 mg L-1 en AGP ≤ 1gL-1);
2. een incubatiegroep (CRP > 5 mg L-1 en AGP ≤ 1gL-1);
3. een vroege herstelgroep (CRP > 5 mg L-1 en AGP > 1gL-1); En

4. een late herstelgroep (CRP ≤ 5 mg L-1 en AGP > 1gL-1). Individuele serumferritineconcentraties worden dan aangepast door de relevante, groepsspecifieke correctiefactor (CF) als vermenigvuldigingsfactor te gebruiken en de berekening te herhalen. Voor de incubatiegroep wordt een CF van 0,77 gehanteerd en voor de vroege en late herstelgroep wordt een CF van respectievelijk 0,53 en 0,75 gehanteerd.

   • Basislijnbeoordeling:

     1. Geschiedenis en lichamelijk onderzoek: gedetailleerde geschiedenis inclusief demografie, inname via de voeding van het kind, alle andere factoren die vatbaar zijn voor IDA, elke recente bloedtransfusie of recente ijzertherapie, elke chronische ziekte, geschiedenis van terugkerende infecties, prikkelbaarheid, slechte eetlust of enige andere complicatie van IDA, geschiedenis van overgevoeligheid voor ijzer zou worden genomen. Volledig lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies, antropometrie, algemeen en systemisch onderzoek zou worden gedaan.
     2. Laboratoriumonderzoeken: Volledig bloedbeeld (CBC), gecorrigeerd aantal reticulocyten, ijzerprofiel (serumijzer, serumferritine, serum-TIBC), CRP, AGP en algemeen bloedbeeld.

   • Behandelingsinterventies:

     1. In aanmerking komende proefpersonen zouden door gecomputeriseerde software in een verhouding van 1:1 worden gerandomiseerd om ofwel ferro-ascorbaat of liposomaal ijzer te krijgen.
     2. Proefpersonen in de ferro-ascorbaatgroep zouden een geneesmiddel krijgen in een dosis van 3 mg/kg/dag OD van elementair ijzer. Proefpersonen in de liposomale groep zouden 1 mg/kg/dag OD liposomaal ijzer krijgen. In beide groepen zou het medicijn voor het slapengaan worden gegeven. Om de therapietrouw te vergroten, zouden mogelijke negatieve effecten van het staken van de therapie duidelijk aan de zorgverleners moeten worden uitgelegd. Ze zouden ook worden geïnformeerd over mogelijke nadelige effecten van het medicijn. Er zouden strikte instructies worden gegeven aan zorgverleners om het geneesmiddel buiten het bereik van kinderen te houden.
     3. Proefpersonen zouden worden geadviseerd om de melkinname te beperken tot minder dan 500 ml en ijzerrijk voedsel te geven volgens de IYCF-richtlijnen.
     4. Vervolgbezoek zou plaatsvinden na 4 en 12 weken (+2 dagen). Bij het vervolgbezoek worden de volgende punten genoteerd
   • Elke bijkomende ziekte
   • Eventuele nadelige effecten van therapie zoals veranderde smaak, misselijkheid, braken, obstipatie, diarree, verkleuring van de tanden, zwarte ontlasting, buikpijn
   • Therapietrouw zou worden gecontroleerd door bij elk bezoek het volume ongebruikt geneesmiddel in de fles te meten.
   • De voedingsgeschiedenis van het kind wordt genoteerd

   • Laboratoriumonderzoeken: CBC, gecorrigeerde retic-telling (alleen na 4 weken), ijzerprofiel (serumferritine, serumijzer, TIBC), CRP en AGP.

     5. Als de hemoglobine na 4 weken niet begint te stijgen, wordt de therapietrouw opnieuw gecontroleerd en verzekerd. Voor dergelijke patiënten zal herhaalde hemoglobine na 8 weken worden gedaan. Als de hemoglobinestijging <0,5 gm/dl is, wordt dit bestempeld als falen van de behandeling en wordt het onderzoek in dat geval stopgezet.

     C. Steekproefomvang: De berekening van de steekproefomvang wordt gedaan op basis van een non-inferioriteit parallel ontwerp. Rekening houdend met een gewenst vermogen van 80%, een allocatieverhouding van 1:1, een waarschijnlijkheid van type I-fouten van 5%, een algemene SD voor een basislijn van 2 g/dl en het verwachte klinisch relevante verschil van 2 g/dl, bleek dat een minimummonster van 40 proefpersonen in elke arm voldoende was om statistisch significante resultaten te verkrijgen. Rekening houdend met het uitvalpercentage van 20%, zal de steekproefomvang 48 zijn in elke groep met een totale steekproefomvang van 96.

     D. Toewijzing van interventie: randomisatie van proefpersonen in beide groepen zou worden gedaan met behulp van geautomatiseerde software in een verhouding van 1: 1. Opeenvolgend genummerde ondoorzichtige verzegelde enveloppen (SNOSE) zouden worden gebruikt om de willekeurige volgorde effectief te verbergen. Proefpersonen en onderzoeker zouden blind zijn voor de toewijzing. Elke proefpersoon krijgt het toegewezen medicijn voldoende voor de duur van 12 weken.

     e. Gegevensverzameling, beheer en analyse: Klinische informatie zou worden verzameld in de vooraf geteste gestructureerde proforma. Inbegrepen details zijn: naam, geslacht, religie, geboortedatum, huidige medicatie, medische geschiedenis en ziekenhuisopname van de patiënt; familiegeschiedenis, voedingsgeschiedenis, sociaaleconomische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en laboratoriumresultaten. Gewicht en lengte/hoogte van het onderwerp zouden worden gedocumenteerd. Contactnummers van de primaire zorgverleners worden verzameld. De hoeveelheid ongebruikt medicijn die bij elk bezoek wordt meegebracht, wordt genoteerd. De aldus verzamelde gegevens worden ingevoerd in een Excel-blad. Alle statistisch geanalyseerde continue gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD), tenzij anders vermeld. De categorische gegevens worden gerapporteerd als een percentage. Student's t-toetsen zullen worden gebruikt om gemiddelden te vergelijken. De χ2-test zal worden gebruikt om categorische uitkomsten te vergelijken, waaronder het aantal patiënten met uitval, bijwerkingen en therapietrouw. Het percentage volume ongebruikte onderzoeksmedicatie dat bij elk bezoek wordt geretourneerd, wordt vergeleken met behulp van de Wilcoxon-rangtekentest. p<0,05 wordt als statistisch significant beschouwd