Badanie porównujące żelazo liposomalne z askorbinianem żelazawym w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza u dzieci

1. Hipoteza badawcza: Liposomalny preparat żelaza jest równie skuteczny i lepiej tolerowany niż askorbinian żelazawy w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza u dzieci w wieku od 6 do 59 miesięcy.
2. Tło i uzasadnienie badania: Anemia z niedoboru żelaza (IDA) jest bardzo rozpowszechniona na całym świecie, a najbardziej dotyka kraje słabo rozwinięte i rozwijające się. Według ostatnich danych NFHS-5, 67,1% dzieci w wieku od 6 do 59 miesięcy ma anemię w Indiach. Podobno w Indiach około 1/3 dzieci poniżej 5 roku życia ma niedokrwistość z niedoboru żelaza. Złe praktyki karmienia piersią, przedwczesne i niewłaściwe dokarmianie uzupełniające, dominująca dieta oparta na mleku, nawracające infekcje i niski status społeczno-ekonomiczny to tylko niektóre z typowych czynników ryzyka IDA. Dzieci w wieku poniżej 5 lat są bardziej podatne na IDA ze względu na ich szybki wzrost i zwiększone zapotrzebowanie. IDA prowadzi zarówno do krótko-, jak i długoterminowych chorób, w tym słabego apetytu, drażliwości, nawracających infekcji i upośledzenia rozwoju neurologicznego. Zapobieganie, wczesna diagnoza i wczesna interwencja są kluczem do zarządzania IDA, a tym samym zapobiegania powikłaniom. Siarczan żelazawy, askorbinian żelazawy, żelazo karbonylowe, polisacharydowy kompleks żelaza i żelazo liposomalne to niektóre z preparatów żelaza, które są stosowane zgodnie z osobistym wyborem pediatry prowadzącego leczenie. Słaba smakowitość, niepożądane skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego i przebarwienia zębów to tylko niektóre z czynników, które negatywnie wpływają na przestrzeganie terapii żelazem. Dlatego należy zbadać nowsze preparaty żelaza, które mogą przeciwdziałać tym skutkom ubocznym. Żelazo liposomalne, forma pirofosforanu żelazowego, jest transportowane w obrębie błony fosfolipidowej, wchłaniane przez komórki M jelit, dociera do wątroby bezpośrednio przez układ limfatyczny i ostatecznie jest uwalniane. Ze względu na ten mechanizm stwierdzono, że żelazo liposomalne ma lepszą biodostępność niż tradycyjne preparaty żelaza, co wymaga mniejszych dawek i powoduje mniej działań niepożądanych. Żelazo liposomalne jest podobno z powodzeniem stosowane w populacji dorosłych, w tym kobiet w ciąży i pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Niedawne wieloośrodkowe badanie wykazało, że żelazo liposomalne jest szeroko stosowane u dzieci z IDA. Żelazo liposomalne podawane jest w formie kropli, co ułatwia podawanie precyzyjnych dawek u małych dzieci. Można więc postawić hipotezę, że żelazo liposomalne jest równie skuteczne jak sole żelazawe i lepiej tolerowane. Jednak w literaturze jest niewiele badań dotyczących żelaza liposomalnego w leczeniu IDA u dzieci. Według naszej wiedzy nie ma randomizowanych badań kontrolowanych w grupie dzieci poniżej 5 roku życia, w których porównywano żelazo liposomalne z jakimkolwiek innym preparatem żelaza. Ponieważ askorbinian żelazawy jest jednym z najczęściej przepisywanych preparatów żelaza, dlatego ta próba miałaby na celu porównanie skuteczności askorbinianu żelazawego z żelazem liposomalnym. Dawka askorbinianu żelazawego wynosiłaby 3 mg/kg raz dziennie, a dawka żelaza liposomalnego wynosiłaby 1 mg/kg raz dziennie. Dawkę leków ustalano zgodnie z zaleceniami WHO, podręcznikami pediatrii oraz wynikami ostatnich badań.
3. Wykonane prace wstępne, jeśli takie istnieją: Nie
4. Znaczenie i oczekiwany wynik proponowanego badania: Anemia z niedoboru żelaza jest bardzo rozpowszechniona u dzieci w wieku poniżej 5 lat w Indiach. Profilaktyka, wczesna diagnoza i wczesna interwencja są kluczem do zarządzania IDA. Na całym świecie dostępnych jest kilka preparatów żelaza. Oczekuje się, że liposomalny preparat żelaza nie będzie gorszy od powszechnie stosowanego askorbinianu żelazawego w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza u dzieci. Żelazo liposomalne jest również mniej prawdopodobne, aby miało wspólne działania niepożądane związane z innymi powszechnie stosowanymi preparatami żelaza, a tym samym zmniejsza częstość odstawienia leku.

5. Konkretne cele

   Podstawowy cel:

   A. Porównanie skuteczności askorbinianu żelazawego z żelazem liposomalnym w leczeniu IDA żywieniowego wśród dzieci w wieku od 6 do 59 miesięcy, co określono na podstawie wzrostu stężenia hemoglobiny po 12 tygodniach leczenia

   Cel drugorzędny:

   1. Porównanie zmian w innych parametrach laboratoryjnych IDA-MCV, skorygowanej liczby retikulocytów, żelaza w surowicy, ferrytyny w surowicy (skorygowanej o markery stanu zapalnego), TIBC i nasycenia transferyny między grupą askorbinianu żelazawego a liposomalnego żelaza.
   2. Porównanie działań niepożądanych leków między dwiema grupami
   3. Aby porównać przestrzeganie leków wśród badanych w dwóch grupach.
6. Metodologia planu pracy/projekt eksperymentu mający na celu osiągnięcie określonego celu, w tym wielkość próby (pacjent/grupa kontrolna/wolontariusze) i źródło ochotników/grupa kontrolna:

Populacja badana: dzieci w wieku od 6 do 59 miesięcy uczęszczające na POZ Oddziału Pediatrii z IDA.

Projekt badania: To badanie jest randomizowanym, kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, jednoośrodkowym badaniem mającym na celu porównanie skuteczności askorbinianu żelazawego z żelazem liposomalnym w leczeniu żywieniowej IDA u dzieci w wieku od 6 do 59 miesięcy.

Miejsce badania: ambulatoryjny oddział pediatrii instytutu Zgoda: pisemna świadoma zgoda opiekuna

Protokół badania:

• Laboratoryjna definicja niedokrwistości: Hemoglobina <11 g/dl (zgodnie z definicją WHO).
• Definicja laboratoryjna IDA:

S Nie.

Wykonane badania laboratoryjne

Definicja IDA 1. Stężenie hemoglobiny < 11 gm/dl 2. Średnia objętość komórek (MCV) < 70 µg/dl 3. Żelazo w surowicy < 30 µg/dl 4a. Ferrytyna w surowicy (po zastosowaniu współczynnika korygującego dla CRP i AGP) ≤ 12 ng/ml 5. Całkowita zdolność wiązania żelaza (TIBC) > 425 µg/dL 6. Wysycenie transferyny (Iron×100/TIBC) <16% 7. Skorygowana liczba retikulocytów <0,5%

Do włączenia do badania pacjent powinien spełniać kryteria 1 i 2 oraz co najmniej jedno z 3,4,5,6

• Korekta stężenia ferrytyny w surowicy zgodnie z markerami stanu zapalnego

Osoby zostaną podzielone na cztery grupy na podstawie ich stężeń CRP i AGP:

1. pozornie zdrowa grupa referencyjna: (CRP ≤ 5 mg L-1 i AGP ≤ 1 gL-1);
2. grupa inkubacyjna (CRP > 5 mg L-1 i AGP ≤ 1 gL-1);
3. grupa wczesnej rekonwalescencji (CRP > 5 mg L-1 i AGP > 1 gL-1); I

4. grupa późnej rekonwalescencji (CRP ≤ 5 mg L-1 i AGP > 1gL-1). Indywidualne stężenia ferrytyny w surowicy zostaną następnie dostosowane przy użyciu odpowiedniego, specyficznego dla grupy współczynnika korygującego (CF) jako mnożnika i powtórzeniu obliczeń. Dla grupy inkubacyjnej zostanie zastosowany CF 0,77, a dla grup wczesnej i późnej rekonwalescencji CF odpowiednio 0,53 i 0,75.

   • Ocena wyjściowa:

     1. Wywiad i badanie przedmiotowe: szczegółowa historia, w tym dane demograficzne, sposób żywienia dziecka, wszelkie inne czynniki predysponujące do IDA, wszelkie przetaczane niedawno transfuzje krwi lub niedawna terapia żelazem, wszelkie choroby przewlekłe, historia nawracających infekcji, drażliwość, słaby apetyt lub inne powikłania IDA, historia nadwrażliwości na żelazo. Zostanie wykonane pełne badanie fizykalne, w tym parametry życiowe, antropometria, badanie ogólne i ogólnoustrojowe.
     2. Badania laboratoryjne: morfologia krwi (CBC), skorygowana liczba retikulocytów, profil żelaza (żelazo w surowicy, ferrytyna w surowicy, TIBC w surowicy), CRP, AGP i ogólny obraz krwi.

   • Interwencje lecznicze:

     1. Kwalifikujący się pacjenci zostaliby losowo przydzieleni w stosunku 1: 1 za pomocą oprogramowania komputerowego, aby otrzymać askorbinian żelazawy lub żelazo liposomalne.
     2. Osoby z grupy askorbinianu żelaza otrzymywałyby lek w dawce 3mg/kg/dzień OD pierwiastkowego żelaza. Osoby z grupy liposomalnej otrzymywałyby 1 mg/kg/dzień OD liposomalnego żelaza. W obu grupach lek podawano przed snem. Aby zwiększyć przestrzeganie zaleceń lekarskich, potencjalne negatywne skutki przerwania terapii byłyby jasno wyjaśniane opiekunom. Zostaną również poinformowani o potencjalnych działaniach niepożądanych leku. Opiekunowie otrzymaliby ścisłe instrukcje dotyczące przechowywania leku poza zasięgiem dzieci.
     3. Pacjentom zaleca się ograniczenie spożycia mleka do mniej niż 500 ml i podawanie pokarmów bogatych w żelazo zgodnie z wytycznymi IYCF.
     4. Wizyta kontrolna odbyłaby się po 4 i 12 tygodniach (+2 dni). Podczas wizyty kontrolnej zostaną odnotowane następujące punkty
   • Każda współistniejąca choroba
   • Wszelkie działania niepożądane terapii, takie jak zmiana smaku, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, przebarwienia zębów, czarne stolce, bóle brzucha
   • Przestrzeganie terapii będzie sprawdzane poprzez pomiar objętości niewykorzystanego leku w butelce podczas każdej wizyty.
   • Zostanie odnotowana historia żywienia dziecka

   • Badania laboratoryjne: CBC, skorygowana liczba siateczkowa (tylko po 4 tygodniach), profil żelaza (ferrytyna w surowicy, żelazo w surowicy, TIBC), CRP i AGP.

     5. Jeśli po 4 tygodniach stężenie hemoglobiny nie zacznie wzrastać, należy ponownie sprawdzić przestrzeganie zaleceń lekarskich i zapewnić ponowne przestrzeganie zaleceń. W przypadku takich pacjentów powtórzenie badania hemoglobiny zostanie wykonane po 8 tygodniach. Jeśli wzrost hemoglobiny wynosi <0,5 gm/dl, zostanie to uznane za niepowodzenie leczenia i taki przypadek zostanie wycofany z badania.

     C. Wielkość próby: Obliczenie wielkości próby odbywa się w oparciu o równoległy projekt równoważności. Biorąc pod uwagę pożądaną moc 80%, współczynnik alokacji 1:1, prawdopodobieństwo błędu typu I 5%, wspólne SD dla wartości wyjściowej 2 g/dl i oczekiwaną klinicznie istotną różnicę 2 g/dl, stwierdzono, że minimalna próba 40 osób w każdej grupie była wystarczająca do uzyskania statystycznie istotnych wyników. Biorąc pod uwagę wskaźnik rezygnacji wynoszący 20%, wielkość próby wyniesie 48 w każdej grupie, a całkowita wielkość próby wyniesie 96.

     D. Alokacja interwencji: randomizacja pacjentów w obu grupach byłaby przeprowadzona przy użyciu oprogramowania komputerowego w stosunku 1:1. Sekwencyjnie ponumerowane nieprzezroczyste zapieczętowane koperty (SNOSE) zostałyby użyte do skutecznego ukrycia sekwencji randomizacji. Badani i badacz byliby ślepi na alokację. Każdy pacjent otrzyma przypisany mu lek wystarczający na okres 12 tygodni.

     mi. Gromadzenie, zarządzanie i analiza danych: Informacje kliniczne byłyby gromadzone we wstępnie przetestowanym ustrukturyzowanym formularzu. Szczegółowe informacje obejmowałyby: imię i nazwisko, płeć, wyznanie, datę urodzenia, aktualne leki, historię medyczną i hospitalizacji pacjenta; wywiad rodzinny, wywiad żywieniowy, wywiad społeczno-ekonomiczny, badanie fizykalne i wyniki badań laboratoryjnych. Waga i długość/wzrost podmiotu byłyby udokumentowane. Zostaną zebrane numery kontaktowe głównych opiekunów. Ilość niewykorzystanego leku przynoszonego na każdą wizytę zostanie odnotowana. Zebrane w ten sposób dane zostaną wprowadzone do arkusza Excel. Wszystkie statystycznie przeanalizowane dane ciągłe zostaną przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe (SD), o ile nie zaznaczono inaczej. Dane kategoryczne będą podawane w procentach. Do porównania średnich zostaną użyte testy t-Studenta. Test χ2 zostanie wykorzystany do porównania wyników kategorycznych, w tym odsetka pacjentów z przerwami, działaniami niepożądanymi i miarami przestrzegania zaleceń. Procentowa objętość niewykorzystanego badanego leku zwróconego podczas każdej wizyty zostanie porównana przy użyciu testu znaku rangi Wilcoxona. p<0,05 będzie uważane za statystycznie istotne