Studie k porovnání lipozomálního železa s askorbátem železnatým při léčbě anémie z nedostatku železa u dětí

1. Výzkumná hypotéza: Lipozomální preparát železa je při léčbě anémie z nedostatku železa u dětí ve věku 6 až 59 měsíců stejně účinný a snášenější než askorbát železnatý.
2. Pozadí a zdůvodnění studie: Anémie z nedostatku železa (IDA) je celosvětově vysoce rozšířená a nejvíce jsou postiženy nerozvinuté a rozvojové země. Podle nedávných údajů NFHS-5 je v Indii 67,1 % dětí ve věku 6 až 59 měsíců anemických. Asi 1/3 z 5 dětí má údajně v Indii anémii z nedostatku železa. Špatné praktiky kojení, předčasná a nesprávná doplňková výživa, převládající mléčná strava, opakující se infekce a nízký socioekonomický status jsou některé z běžných rizikových faktorů pro IDA. Děti do 5 let jsou vůči IDA zranitelnější kvůli jejich rychlému růstu a zvýšené potřebě. IDA vede ke krátkodobým i dlouhodobým nemocem, včetně špatné chuti k jídlu, podrážděnosti, opakujících se infekcí a poškození nervového vývoje. Prevence, včasná diagnostika a včasná intervence jsou klíčem ke zvládnutí IDA, a tím k prevenci komplikací. Síran železnatý, askorbát železnatý, karbonylové železo, polysacharidový komplex železa a lipozomální železo jsou některé z přípravků železa, které se používají podle osobní volby ošetřujícího pediatra. Špatná chutnost, nežádoucí gastrointestinální vedlejší účinky a barvení zubů jsou některé z faktorů, které negativně ovlivňují dodržování léčby železem. Proto je třeba prozkoumat novější přípravky železa, které mohou tyto vedlejší účinky eliminovat. Lipozomální železo, forma pyrofosfátu železitého, je transportováno uvnitř fosfolipidové membrány, absorbováno střevními M buňkami, dostává se přímo do jater lymfatickými cestami a nakonec se uvolňuje. V důsledku tohoto mechanismu bylo hlášeno, že lipozomální železo má lepší biologickou dostupnost než tradiční přípravky železa, takže vyžaduje nižší dávky a má méně nežádoucích účinků. Lipozomální železo se údajně úspěšně používá u dospělé populace včetně těhotných žen a pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Nedávná multicentrická studie uvedla, že lipozomální železo je široce používáno u dětí pro IDA. Lipozomální železo se podává ve formě kapkového dávkovače, což usnadňuje podávání přesných dávek u malých dětí. Lze tedy předpokládat, že lipozomální železo je stejně účinné jako železnaté soli a má lepší snášenlivost. V literatuře je však nedostatek studií o lipozomálním železe pro léčbu IDA u dětí. Podle našich znalostí neexistují žádné randomizované kontrolované studie ve skupině dětí do 5 let, které by porovnávaly lipozomální železo s jakýmkoli jiným přípravkem železa. Vzhledem k tomu, že askorbát železnatý je jedním z nejčastěji předepisovaných přípravků železa, byla by tato studie navržena tak, aby porovnala účinnost askorbátu železnatého s lipozomálním železem. Dávka askorbátu železnatého by byla 3 mg/kg jednou denně a dávka lipozomálního železa by byla 1 mg/kg jednou denně. Dávka léků byla stanovena podle doporučení WHO, pediatrických učebnic a nedávných studií.
3. Případné provedené přípravné práce: Ne
4. Relevance a očekávaný výsledek navrhované studie: Anémie z nedostatku železa je v Indii vysoce rozšířená u dětí do 5 let. Prevence, včasná diagnostika a včasná intervence jsou klíčem ke zvládání IDA. Po celém světě je k dispozici několik přípravků železa. Očekává se, že lipozomální preparát železa nebude horší než běžně používaný askorbát železnatý při léčbě anémie z nedostatku železa u dětí. Lipozomální železo má také menší pravděpodobnost, že bude mít běžné nežádoucí účinky spojené s jinými běžně používanými přípravky obsahujícími železo, a tím se sníží četnost vysazení léku.

5. Specifické cíle

   Primární cíl:

   A. Porovnat účinnost askorbátu železnatého oproti lipozomálnímu železu pro léčbu nutriční IDA u dětí ve věku 6 až 59 měsíců, jak je stanoveno zvýšením koncentrace hemoglobinu po 12 týdnech léčby

   Sekundární cíl:

   1. Porovnat změnu dalších laboratorních parametrů IDA-MCV, korigovaného počtu retikulocytů, sérového železa, sérového feritinu (korigovaného na markery zánětu), TIBC a saturace transferinu mezi skupinou askorbátu železnatého a lipozomálního železa.
   2. Porovnat nežádoucí účinky léků mezi oběma skupinami
   3. Porovnat adherenci k drogám mezi sledovanými subjekty ve dvou skupinách.
6. Metodika pracovního plánu/návrh experimentu k dosažení stanoveného cíle včetně velikosti vzorku (pacient/kontrola/dobrovolníci) a zdroje dobrovolníků/kontrola:

Studijní populace: děti od 6 do 59 měsíců navštěvující OPD (ambulantní oddělení) Pediatrického oddělení s IDA.

Uspořádání studie: Tato studie je randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená, jednocentrická studie k porovnání účinnosti askorbátu železnatého oproti lipozomálnímu železu při léčbě nutriční IDA u dětí ve věku 6 až 59 měsíců.

Studijní prostředí: Pediatrická ambulance ústavu Souhlas: Písemný informovaný souhlas bude převzat od pečovatele

Protokol studie:

• Laboratorní definice anémie: Hemoglobin <11g/dl (podle definice WHO).
• Laboratorní definice IDA:

S Ne

Provedeny laboratorní testy

Definice IDA 1. Koncentrace hemoglobinu < 11 gm/dl 2. Střední objem buněk (MCV) < 70 µg/dl 3. Sérové ​​železo < 30 µg/dl 4a. Sérový feritin (po aplikaci korekčního faktoru pro CRP a AGP) ≤ 12 ng/ml 5. Celková vazebná kapacita pro železo (TIBC) > 425 µg/dl 6. Saturace transferinu (železo × 100/TIBC) <16 % 7. Korigovaný počet retikulocytů <0,5 %

Pro zařazení do studie by měl mít pacient kritéria 1 a 2 a alespoň jedno z 3,4,5,6

• Korekce sérového feritinu podle markerů zánětu

Jednotlivci budou rozděleni do čtyř skupin na základě jejich koncentrace CRP a AGP:

1. zjevně zdravá referenční skupina: (CRP ≤ 5 mg L-1 a AGP ≤ 1 gL-1);
2. inkubační skupina (CRP > 5 mg L-1 a AGP < 1 gL-1);
3. skupina časné rekonvalescence (CRP > 5 mg L-1 a AGP > 1 gL-1); a

4. skupina pozdní rekonvalescence (CRP ≤ 5 mg L-1 a AGP > 1 gL-1). Koncentrace feritinu v séru pak budou upraveny pomocí příslušného korekčního faktoru specifického pro skupinu (CF) jako multiplikátoru a zopakováním výpočtu. Pro inkubační skupinu se použije CF 0,77 a pro skupinu s časnou a pozdní rekonvalescencí se použije CF 0,53 a 0,75.

   • Základní hodnocení:

     1. Anamnéza a fyzikální vyšetření: podrobná anamnéza včetně demografie, dietního příjmu dítěte, jakékoli další faktory predisponující k IDA, jakákoli nedávná krevní transfuze nebo nedávná terapie železem, jakékoli chronické onemocnění, historie opakujících se infekcí, podrážděnost, špatná chuť k jídlu nebo jakákoli jiná komplikace IDA, anamnéza přecitlivělosti na železo. Bylo by provedeno kompletní fyzikální vyšetření včetně vitálních funkcí, antropometrie, celkového a systémového vyšetření.
     2. Laboratorní vyšetření: Kompletní krevní obraz (CBC), korigovaný počet retikulocytů, železný profil (sérové ​​železo, sérový feritin, sérový TIBC), CRP, AGP a celkový krevní obraz.

   • Léčebné zásahy:

     1. Vhodní jedinci by byli randomizováni v poměru 1:1 pomocí počítačového softwaru, aby dostali buď askorbát železnatý nebo lipozomální železo.
     2. Subjektům ve skupině askorbátu železnatého by byl podáván lék v dávce 3 mg/kg/den OD elementárního železa. Subjektům v lipozomální skupině by bylo podáváno 1 mg/kg/den OD lipozomálního železa. V obou skupinách by se lék podával před spaním. Pro zvýšení compliance k lékům by byly poskytovatelům péče jasně vysvětleny potenciální negativní účinky přerušení léčby. Byli by také informováni o potenciálních nežádoucích účincích léku. Pečovatelé by dostali přísné pokyny, aby lék uchovávali mimo dosah dětí.
     3. Subjektům by bylo doporučeno omezit příjem mléka na méně než 500 ml a podávat potraviny bohaté na železo podle pokynů IYCF.
     4. Následná návštěva by byla provedena ve 4. a 12. týdnu (+2 dny). Při následné návštěvě budou uvedeny následující body
   • Jakékoli interkurentní onemocnění
   • Jakékoli nežádoucí účinky terapie, jako je změna chuti, nevolnost, zvracení, zácpa, průjem, barvení zubů, černá stolice, bolest břicha
   • Dodržování terapie by bylo kontrolováno měřením objemu nepoužitého léku v lahvičce při každé návštěvě.
   • Bude zaznamenána dietní anamnéza dítěte

   • Laboratorní studie: CBC, korigovaný retický počet (pouze po 4 týdnech), železný profil (sérový feritin, sérové ​​železo, TIBC), CRP a AGP.

     5. Pokud po 4 týdnech hemoglobin nezačne stoupat, pak bude dodržování léku znovu zkontrolováno a zajištěno. U těchto pacientů bude opakování hemoglobinu provedeno po 8 týdnech. Pokud je vzestup hemoglobinu < 0,5 g/dl, pak by to bylo označeno jako selhání léčby a tento případ by byl ze studie vyřazen.

     C. Velikost vzorku: Výpočet velikosti vzorku se provádí na základě neinferiorního paralelního návrhu. Vzhledem k požadované síle 80 %, alokačnímu poměru 1:1, pravděpodobnosti chyby typu I 5 %, běžné SD pro výchozí hodnotu 2 g/dl a očekávanému klinicky relevantnímu rozdílu 2 g/dl bylo zjištěno, že minimální vzorek 40 subjektů v každém rameni byl dostatečný k poskytnutí statisticky významných výsledků. Vezmeme-li v úvahu 20% míru opuštění, bude velikost vzorku 48 v každé skupině s celkovou velikostí vzorku 96.

     d. Alokace intervence: randomizace subjektů v každé skupině by byla provedena pomocí počítačového softwaru v poměru 1:1. Postupně očíslované neprůhledné zatavené obálky (SNOSE) by byly použity k účinnému ukrytí sekvence randomizace. Subjekty a výzkumní pracovníci by byli vůči alokaci zaslepeni. Každému subjektu bude podán přidělený lék na dobu 12 týdnů.

     E. Sběr, správa a analýza dat: Klinické informace by byly shromažďovány v předem testovaném strukturovaném proformě. Zahrnuty by byly: jméno, pohlaví, náboženství, datum narození, současné léky, lékařská a hospitalizační historie pacienta; rodinná anamnéza, dietní anamnéza, socioekonomická anamnéza, fyzikální vyšetření a laboratorní výsledky. Hmotnost a délka/výška předmětu by byla zdokumentována. Budou shromažďována kontaktní čísla primárních pečovatelů. Množství nespotřebovaného léku přineseného při každé návštěvě bude zaznamenáno. Takto shromážděná data budou vložena do excelového listu. Všechna statisticky analyzovaná spojitá data budou prezentována jako průměr ± standardní odchylka (SD), pokud není uvedeno jinak. Kategorické údaje budou uvedeny v procentech. K porovnání průměrů budou použity studentovy t testy. Test χ2 bude použit k porovnání kategoriálních výsledků, včetně podílu pacientů s předčasným ukončením školní docházky, nežádoucích účinků a měřítek adherence. Procentuální objem nepoužité studijní medikace vrácený při každé návštěvě bude porovnán pomocí Wilcoxonova rank testu. p<0,05 bude považováno za statisticky významné