Une étude comparant le fer liposomal à l'ascorbate ferreux dans le traitement de l'anémie ferriprive chez les enfants

1. Hypothèse de recherche : La préparation de fer liposomal est aussi efficace et plus tolérable que l'ascorbate ferreux dans le traitement de l'anémie ferriprive chez les enfants de 6 à 59 mois.
2. Contexte et justification de l'étude : L'anémie ferriprive (IDA) est très répandue dans le monde entier, les pays sous-développés et en développement étant les plus touchés. Selon les récentes données NFHS-5, 67,1 % des enfants de 6 à 59 mois sont anémiques en Inde. Environ 1/3 des enfants de moins de 5 ans souffriraient d'anémie ferriprive en Inde. De mauvaises pratiques d'allaitement maternel, une alimentation complémentaire inopportune et inappropriée, une alimentation à base de lait prédominante, des infections récurrentes et un statut socio-économique bas sont quelques-uns des facteurs de risque courants de l'IDA. Les enfants de moins de 5 ans sont plus vulnérables à l'IDA en raison de leur croissance rapide et de leurs besoins accrus. L'IDA entraîne des morbidités à court et à long terme, notamment un manque d'appétit, de l'irritabilité, des infections récurrentes et des troubles du développement neurologique. La prévention, le diagnostic précoce et l'intervention précoce sont essentiels pour gérer l'IDA et prévenir ainsi les complications. Le sulfate ferreux, l'ascorbate ferreux, le fer carbonyle, le complexe de fer polysaccharidique et le fer liposomal sont quelques-unes des préparations de fer qui sont utilisées selon le choix personnel du pédiatre traitant. Une appétence médiocre, des effets secondaires gastro-intestinaux indésirables et la coloration des dents sont quelques-uns des facteurs qui ont un impact négatif sur l'observance du traitement par le fer. Par conséquent, de nouvelles préparations de fer doivent être explorées pour contrecarrer ces effets secondaires. Le fer liposomal, une forme de pyrophosphate ferrique, est transporté dans une membrane phospholipidique, absorbé par les cellules M intestinales, atteint le foie directement par les lymphatiques et est finalement libéré. En raison de ce mécanisme, il a été rapporté que le fer liposomal a une meilleure biodisponibilité que les préparations de fer traditionnelles, nécessitant ainsi des doses moindres et produisant moins d'effets indésirables. Le fer liposomal aurait été utilisé avec succès dans la population adulte, y compris les femmes enceintes et les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Une étude multicentrique récente a rapporté que le fer liposomal est largement utilisé chez les enfants pour l'IDA. Le fer liposomal est administré sous forme de gouttelettes facilitant ainsi l'administration de doses précises chez le jeune enfant. Ainsi, on peut émettre l'hypothèse que le fer liposomal est aussi efficace que les sels ferreux et a une meilleure tolérance. Cependant, il existe peu d'études dans la littérature sur le fer liposomal pour le traitement de l'IDA chez les enfants. À notre connaissance, il n'existe aucun essai contrôlé randomisé dans le groupe des enfants de moins de 5 ans comparant le fer liposomal à toute autre préparation de fer. Étant donné que l'ascorbate ferreux est l'une des préparations de fer les plus couramment prescrites, cet essai serait donc conçu pour comparer l'efficacité de l'ascorbate ferreux avec le fer liposomal. La dose d'ascorbate ferreux serait de 3 mg/kg une fois par jour et la dose de fer liposomal serait de 1 mg/kg une fois par jour. La dose de médicaments a été décidée conformément aux recommandations de l'OMS, aux manuels pédiatriques et aux essais récents.
3. Travaux préliminaires effectués le cas échéant : Non
4. La pertinence et les résultats attendus de l'étude proposée : L'anémie ferriprive est très répandue chez les enfants de moins de 5 ans en Inde. La prévention, le diagnostic précoce et l'intervention précoce sont la clé de la gestion de l'IDA. Plusieurs préparations de fer sont disponibles à travers le monde. La préparation de fer liposomal ne devrait pas être inférieure à l'ascorbate ferreux couramment utilisé dans le traitement de l'anémie ferriprive chez les enfants. Le fer liposomal est également moins susceptible d'avoir des effets indésirables communs associés à d'autres préparations de fer couramment utilisées et donc de réduire le taux d'arrêt du médicament.

5. Objectifs spécifiques

   Objectif principal:

   un. Comparer l'efficacité de l'ascorbate ferreux par rapport au fer liposomal pour le traitement de l'IDA nutritionnelle chez les enfants âgés de 6 à 59 mois, déterminée par l'augmentation de la concentration d'hémoglobine après 12 semaines de traitement

   Objectif secondaire :

   1. Comparer l'évolution d'autres paramètres de laboratoire de l'IDA-MCV, le nombre de réticulocytes corrigés, le fer sérique, la ferritine sérique (corrigée pour les marqueurs d'inflammation), le TIBC et la saturation de la transferrine entre le groupe ascorbate ferreux et le groupe fer liposomal.
   2. Comparer les effets indésirables des médicaments entre les deux groupes
   3. Comparer l'adhésion aux médicaments parmi les sujets de l'étude dans les deux groupes.
6. Méthodologie du plan de travail/conception expérimentale pour atteindre l'objectif déclaré, y compris la taille de l'échantillon (Patient/Contrôle/Volontaires) et la source des volontaires/Contrôle :

Population d'étude : enfants de 6 à 59 mois fréquentant l'OPD (service ambulatoire) du service de pédiatrie avec IDA.

Conception de l'étude : Cette étude est un essai monocentrique randomisé, contrôlé, en double aveugle visant à comparer l'efficacité de l'ascorbate ferreux par rapport au fer liposomal pour le traitement de l'IDA nutritionnelle chez les enfants âgés de 6 à 59 mois.

Cadre de l'étude : service ambulatoire de pédiatrie de l'institut. Consentement : un consentement éclairé écrit serait recueilli auprès du soignant.

Protocole d'étude:

• Définition en laboratoire de l'anémie : hémoglobine < 11 g/dl (selon la définition de l'OMS).
• Définition de laboratoire de l'IDA :

S Non.

Tests de laboratoire effectués

Définition de l'IDA 1. Concentration en hémoglobine < 11 g/dl 2. Volume cellulaire moyen (MCV) < 70 µg/dL 3. Fer sérique < 30 µg/dL 4a. Ferritine sérique (après application du facteur de correction pour la CRP et l'AGP) ≤ 12 ng/ml 5. Capacité totale de fixation du fer (TIBC) > 425 µg/dL 6. Saturation de la transferrine (Fer × 100/TIBC) < 16 % 7. Numération réticulocytaire corrigée < 0,5 %

Pour l'inscription dans l'étude, le patient doit avoir les critères 1 et 2 et au moins l'un des 3, 4, 5, 6

• Correction de la ferritine sérique selon les marqueurs de l'inflammation

Les individus seront classés en quatre groupes en fonction de leurs concentrations de CRP et d'AGP :

1. un groupe de référence apparemment sain : (CRP ≤ 5 mg L-1 et AGP ≤ 1gL-1) ;
2. un groupe d'incubation (CRP > 5 mg L-1 et AGP ≤ 1gL-1) ;
3. un groupe convalescence précoce (CRP > 5 mg L-1 et AGP > 1gL-1) ; et

4. un groupe convalescence tardive (CRP ≤ 5 mg L-1 et AGP > 1gL-1). Les concentrations individuelles de ferritine sérique seront ensuite ajustées en utilisant le facteur de correction (CF) spécifique au groupe pertinent comme multiplicateur et en répétant le calcul . Pour le groupe d'incubation, un FC de 0,77 sera utilisé, et pour les groupes de convalescence précoce et tardive, des FC de 0,53 et 0,75 seront utilisés, respectivement.

   • Évaluation de base:

     1. Antécédents et examen physique : antécédents détaillés, y compris la démographie, l'apport alimentaire de l'enfant, tout autre facteur prédisposant à l'IDA, toute transfusion sanguine récente ou thérapie de fer récente, toute maladie chronique, antécédents d'infections récurrentes, irritabilité, manque d'appétit ou toute autre complication de l'IDA, des antécédents d'hypersensibilité au fer seraient pris. Un examen physique complet comprenant les signes vitaux, l'anthropométrie, l'examen général et systémique serait effectué.
     2. Examens de laboratoire : numération globulaire complète (CBC), numération réticulocytaire corrigée, profil ferrique (fer sérique, ferritine sérique, TIBC sérique), CRP, AGP et bilan sanguin général.

   • Interventions thérapeutiques :

     1. Les sujets éligibles seraient randomisés selon un rapport 1:1 par un logiciel informatisé pour recevoir soit de l'ascorbate ferreux, soit du fer liposomal.
     2. Les sujets du groupe ascorbate ferreux recevraient le médicament à la dose de 3 mg/kg/jour OD de fer élémentaire. Les sujets du groupe liposomal recevraient 1 mg/kg/jour OD de fer liposomal. Dans les deux groupes, les médicaments seraient administrés au coucher. Pour augmenter l'observance du médicament, les effets négatifs potentiels de l'arrêt du traitement seraient clairement expliqués aux soignants. Ils seraient également informés des effets indésirables potentiels du médicament. Des consignes strictes seraient données aux soignants pour tenir le médicament hors de portée des enfants.
     3. Il serait conseillé aux sujets de limiter leur consommation de lait à moins de 500 ml et de donner des aliments riches en fer conformément aux directives de l'ANJE.
     4. La visite de suivi se ferait à 4 et 12 semaines (+2 jours). Lors de la visite de suivi, les points suivants seraient notés
   • Toute maladie intercurrente
   • Tout effet indésirable du traitement comme une altération du goût, des nausées, des vomissements, de la constipation, de la diarrhée, des taches sur les dents, des selles noires, des douleurs abdominales
   • L'adhésion au traitement serait vérifiée en mesurant le volume de médicament non utilisé dans le flacon à chaque visite.
   • Les antécédents alimentaires de l'enfant seront notés

   • Études de laboratoire : FSC, nombre de réticules corrigés (uniquement à 4 semaines), profil ferrique (ferritine sérique, fer sérique, TIBC), CRP et AGP.

     5. Si à 4 semaines, l'hémoglobine ne commence pas à augmenter, l'adhésion au médicament sera alors revérifiée et assurée. Pour ces patients, répéter l'hémoglobine sera fait à 8 semaines. Si l'augmentation de l'hémoglobine est < 0,5 g/dl, elle sera considérée comme un échec du traitement et ce cas sera retiré de l'étude.

     c. Taille de l'échantillon : Le calcul de la taille de l'échantillon est effectué sur la base d'un plan parallèle de non-infériorité. Compte tenu d'une puissance souhaitée de 80 %, d'un rapport d'allocation de 1:1, d'une probabilité d'erreur de type I de 5 %, d'un écart-type commun pour une ligne de base de 2 g/dl et de la différence cliniquement pertinente attendue de 2 g/dl, il a été constaté qu'un échantillon minimum de 40 sujets dans chaque bras était suffisant pour fournir des résultats statistiquement significatifs. Compte tenu du taux d'abandon de 20%, la taille de l'échantillon sera de 48 dans chaque groupe avec un échantillon total de 96.

     d. Répartition de l'intervention : la randomisation des sujets dans l'un ou l'autre groupe se ferait à l'aide d'un logiciel informatisé selon un rapport de 1:1. Des enveloppes scellées opaques numérotées séquentiellement (SNOSE) seraient utilisées pour dissimuler efficacement la séquence de randomisation. Les sujets et le chercheur seraient aveuglés à l'allocation. Chaque sujet recevra le médicament assigné en quantité suffisante pour une durée de 12 semaines.

     e. Collecte, gestion et analyse des données : Les informations cliniques seraient collectées dans le formulaire structuré pré-testé. Les détails inclus seraient : le nom, le sexe, la religion, la date de naissance, les médicaments actuels, les antécédents médicaux et d'hospitalisation du patient ; antécédents familiaux, antécédents alimentaires, antécédents socio-économiques, examen physique et résultats de laboratoire. Le poids et la longueur/taille du sujet seraient documentés. Les numéros de téléphone des principaux soignants seront recueillis. La quantité de médicaments non utilisés apportés à chaque visite sera notée. Les données ainsi collectées seront saisies dans une feuille excel. Toutes les données continues analysées statistiquement seront présentées sous forme de moyenne ± écart type (SD), sauf indication contraire. Les données catégorielles seront rapportées sous forme de pourcentage. Les tests t de Student seront utilisés pour comparer les moyennes. Le test χ2 sera utilisé pour comparer les résultats catégoriels, y compris la proportion de patients ayant abandonné, les effets indésirables et les mesures d'observance. Le pourcentage de volume de médicament à l'étude non utilisé retourné à chaque visite sera comparé à l'aide du test du signe de rang de Wilcoxon. p<0,05 sera considéré comme statistiquement significatif