Uno studio per confrontare il ferro liposomiale con l'ascorbato ferroso nel trattamento dell'anemia da carenza di ferro nei bambini

1. Ipotesi di ricerca: la preparazione di ferro liposomiale è ugualmente efficace e più tollerabile dell'ascorbato ferroso nel trattamento dell'anemia sideropenica nei bambini di età compresa tra 6 e 59 mesi.
2. Contesto e logica dello studio: l'anemia da carenza di ferro (IDA) è altamente diffusa in tutto il mondo, con i paesi sottosviluppati e in via di sviluppo maggiormente colpiti. Secondo i recenti dati NFHS-5, il 67,1% dei bambini di età compresa tra 6 e 59 mesi è anemico in India. Secondo quanto riferito, circa 1/3 dei bambini sotto i 5 anni soffre di anemia da carenza di ferro in India. Cattive pratiche di allattamento al seno, alimentazione complementare prematura e impropria, dieta prevalentemente a base di latte, infezioni ricorrenti e basso status socio-economico sono alcuni dei fattori di rischio comuni per IDA. I bambini sotto i 5 anni di età sono più vulnerabili all'IDA a causa della loro rapida crescita e dell'aumento del fabbisogno. L'IDA porta a morbilità sia a breve che a lungo termine, tra cui scarso appetito, irritabilità, infezioni ricorrenti e compromissione dello sviluppo neurologico. La prevenzione, la diagnosi precoce e l'intervento precoce sono fondamentali per gestire l'IDA e quindi prevenire le complicanze. Solfato ferroso, ascorbato ferroso, ferro carbonilico, complesso di ferro polisaccaridico e ferro liposomiale sono alcuni dei preparati di ferro che vengono utilizzati secondo la scelta personale del pediatra curante. Scarsa appetibilità, effetti collaterali gastrointestinali spiacevoli e colorazione dei denti sono alcuni dei fattori che influiscono negativamente sull'adesione alla terapia con ferro. Pertanto è necessario esplorare nuove preparazioni di ferro che possano contrastare questi effetti collaterali. Il ferro liposomiale, una forma di pirofosfato ferrico, viene trasportato all'interno di una membrana fosfolipidica, assorbito dalle cellule M intestinali, raggiunge il fegato direttamente attraverso i vasi linfatici e infine viene rilasciato. A causa di questo meccanismo, è stato riportato che il ferro liposomiale ha una migliore biodisponibilità rispetto alle tradizionali preparazioni di ferro, richiedendo quindi dosi inferiori e producendo meno effetti avversi. Secondo quanto riferito, il ferro liposomiale è stato utilizzato con successo nella popolazione adulta, comprese le donne in gravidanza e i pazienti con malattie renali croniche. Un recente studio multicentrico ha riportato che il ferro liposomiale è ampiamente utilizzato nei bambini per IDA. Il ferro liposomiale viene somministrato sotto forma di erogatore di goccioline, facilitando così la somministrazione di dosi precise nei bambini piccoli. Si può quindi ipotizzare che il ferro liposomiale sia altrettanto efficace dei sali ferrosi e abbia una migliore tollerabilità. Tuttavia, vi è una scarsità di studi in letteratura sul ferro liposomiale per il trattamento dell'IDA nei bambini. In base alle nostre conoscenze, non esistono studi controllati randomizzati nel gruppo di bambini sotto i 5 anni che confrontino il ferro liposomiale con qualsiasi altra preparazione di ferro. Poiché l'ascorbato ferroso è una delle preparazioni a base di ferro più comunemente prescritte, questo esperimento sarebbe progettato per confrontare l'efficacia dell'ascorbato ferroso con il ferro liposomiale. La dose di ascorbato ferroso sarebbe di 3 mg/kg una volta al giorno e la dose di ferro liposomiale sarebbe di 1 mg/kg una volta al giorno. La dose dei farmaci è stata decisa secondo le raccomandazioni dell'OMS, i libri di testo pediatrici e gli studi recenti.
3. Eventuali lavori preliminari eseguiti: No
4. La rilevanza e l'esito atteso dello studio proposto: L'anemia da carenza di ferro è molto diffusa nei bambini sotto i 5 anni in India. La prevenzione, la diagnosi precoce e l'intervento precoce sono la chiave per la gestione dell'IDA. Diverse preparazioni di ferro sono disponibili in tutto il mondo. Si prevede che la preparazione di ferro liposomiale non sia inferiore all'ascorbato ferroso comunemente usato nel trattamento dell'anemia da carenza di ferro nei bambini. È anche meno probabile che il ferro liposomiale abbia effetti avversi comuni associati ad altre preparazioni di ferro di uso comune, riducendo così il tasso di interruzione del medicinale.

5. Obiettivi specifici

   Obiettivo primario:

   UN. Per confrontare l'efficacia dell'ascorbato ferroso rispetto al ferro liposomiale per il trattamento dell'IDA nutrizionale tra i bambini di età compresa tra 6 e 59 mesi, come determinato dall'aumento della concentrazione di emoglobina dopo 12 settimane di trattamento

   Obiettivo secondario:

   1. Confrontare la variazione di altri parametri di laboratorio di IDA-MCV, conta reticolocitaria corretta, sideremia, ferritina sierica (corretta per marcatori di infiammazione), TIBC e saturazione della transferrina tra ascorbato ferroso e gruppo di ferro liposomiale.
   2. Per confrontare gli effetti avversi dei farmaci tra i due gruppi
   3. Confrontare l'aderenza ai farmaci tra i soggetti dello studio nei due gruppi.
6. Metodologia del piano di lavoro/progettazione sperimentale per raggiungere l'obiettivo dichiarato, inclusa la dimensione del campione (paziente/controllo/volontari) e la fonte dei volontari/controllo:

Popolazione in studio: bambini dai 6 ai 59 mesi di età frequentanti l'OPD (ambulatorio) del Dipartimento di Pediatria con IDA.

Disegno dello studio: questo studio è uno studio monocentrico randomizzato, controllato, in doppio cieco per confrontare l'efficacia dell'ascorbato ferroso rispetto al ferro liposomiale per il trattamento dell'IDA nutrizionale nei bambini di età compresa tra 6 e 59 mesi.

Contesto dello studio: reparto ambulatoriale di Pediatria dell'istituto Consenso: il consenso informato scritto verrebbe prelevato dal caregiver

Protocollo di studio:

• Definizione di laboratorio di anemia: Emoglobina <11g/dl (secondo la definizione dell'OMS).
• Definizione di laboratorio di IDA:

S No.

Test di laboratorio eseguiti

Definizione di IDA 1. Concentrazione di emoglobina < 11 gm/dl 2. Volume cellulare medio (MCV) < 70 µg/dL 3. Ferro sierico < 30 µg/dL 4a. Ferritina sierica (dopo l'applicazione del fattore di correzione per CRP e AGP) ≤ 12 ng/ml 5. Capacità totale di legame del ferro (TIBC) > 425 µg/dL 6. Saturazione della transferrina (Ferro×100/TIBC) <16% 7. Conta dei reticolociti corretta <0,5%

Per l'arruolamento nello studio il paziente deve avere i criteri 1 e 2 e almeno uno di 3,4,5,6

• Correzione della ferritina sierica secondo i marcatori di infiammazione

Gli individui saranno classificati in quattro gruppi in base alle loro concentrazioni di CRP e AGP:

1. un gruppo di riferimento apparentemente sano: (CRP ≤ 5 mg L-1 e AGP ≤ 1gL-1);
2. un gruppo di incubazione (CRP > 5 mg L-1 e AGP ≤ 1gL-1);
3. un gruppo di convalescenza precoce (CRP > 5 mg L-1 e AGP > 1gL-1); E

4. un gruppo di convalescenza tardiva (CRP ≤ 5 mg L-1 e AGP > 1gL-1). Le concentrazioni individuali di ferritina sierica saranno quindi aggiustate utilizzando il fattore di correzione specifico del gruppo (CF) pertinente come moltiplicatore e ripetendo il calcolo. Per il gruppo di incubazione verrà utilizzato un CF di 0,77 e per i gruppi di convalescenza precoce e tardiva verranno utilizzati rispettivamente CF di 0,53 e 0,75.

   • Valutazione di base:

     1. Anamnesi ed esame fisico: anamnesi dettagliata inclusa la demografia, l'assunzione dietetica del bambino, qualsiasi altro fattore predisponente all'IDA, qualsiasi recente trasfusione di sangue o recente terapia con ferro, qualsiasi malattia cronica, storia di infezioni ricorrenti, irritabilità, scarso appetito o qualsiasi altra complicazione dell'IDA, anamnesi di ipersensibilità al ferro. Verrebbe eseguito un esame fisico completo, inclusi parametri vitali, antropometria, esame generale e sistemico.
     2. Indagini di laboratorio: emocromo completo (CBC), conta reticolocitaria corretta, profilo del ferro (ferro sierico, ferritina sierica, TIBC sierica), CRP, AGP e quadro ematico generale.

   • Interventi terapeutici:

     1. I soggetti idonei sarebbero stati randomizzati in un rapporto 1:1 da un software computerizzato per ricevere ascorbato ferroso o ferro liposomiale.
     2. Ai soggetti nel gruppo dell'ascorbato ferroso sarebbe stato somministrato il farmaco in una dose di 3 mg/kg/die OD di ferro elementare. Ai soggetti nel gruppo liposomiale verrebbe somministrato 1 mg/kg/die OD di ferro liposomiale. In entrambi i gruppi la medicina sarebbe stata somministrata prima di coricarsi. Per aumentare la compliance al farmaco, i potenziali effetti negativi dell'interruzione della terapia dovrebbero essere chiaramente spiegati agli operatori sanitari. Sarebbero anche informati sui potenziali effetti avversi del farmaco. Verrebbero date istruzioni rigorose agli operatori sanitari per tenere la medicina fuori dalla portata dei bambini.
     3. Ai soggetti verrebbe consigliato di limitare l'assunzione di latte a meno di 500 ml e di somministrare cibi ricchi di ferro secondo le linee guida IYCF.
     4. La visita di follow-up verrebbe effettuata a 4 e 12 settimane (+2 giorni). Nella visita di follow-up verranno annotati i seguenti punti
   • Qualsiasi malattia intercorrente
   • Eventuali effetti avversi della terapia come alterazione del gusto, nausea, vomito, costipazione, diarrea, colorazione dei denti, feci nere, dolore addominale
   • L'aderenza alla terapia verrebbe verificata misurando il volume di medicinale inutilizzato nel flacone ad ogni visita.
   • Verrà annotata la storia dietetica del bambino

   • Studi di laboratorio: emocromo, conta retitica corretta (solo a 4 settimane), profilo del ferro (ferritina sierica, ferro sierico, TIBC), CRP e AGP.

     5. Se a 4 settimane l'emoglobina non inizia a salire, l'aderenza al farmaco dovrebbe essere ricontrollata e riassicurata. Per tali pazienti la ripetizione dell'emoglobina verrà eseguita a 8 settimane. Se l'aumento dell'emoglobina è <0,5 gm/dl, allora sarebbe etichettato come fallimento del trattamento e quel caso sarebbe interrotto dallo studio.

     C. Dimensione del campione: il calcolo della dimensione del campione viene eseguito sulla base di un progetto parallelo di non inferiorità. Considerando una potenza desiderata dell'80 %, un rapporto di allocazione di 1:1, una probabilità di errore di tipo I del 5 %, una DS comune per un valore basale di 2 g/dl e la differenza clinicamente rilevante attesa di 2 g/dl, è emerso che un campione minimo di 40 soggetti in ciascun braccio era sufficiente per fornire risultati statisticamente significativi. Considerando il tasso di abbandono del 20%, la dimensione del campione sarà di 48 in ciascun gruppo con una dimensione totale del campione di 96.

     D. Assegnazione dell'intervento: la randomizzazione dei soggetti in entrambi i gruppi verrebbe effettuata utilizzando un software computerizzato in rapporto 1:1. Buste sigillate opache numerate in sequenza (SNOSE) verrebbero utilizzate per nascondere efficacemente la sequenza di randomizzazione. I soggetti e il ricercatore sarebbero ciechi rispetto all'assegnazione. Ad ogni soggetto verrà somministrato il farmaco assegnato sufficiente per la durata di 12 settimane.

     e. Raccolta, gestione e analisi dei dati: le informazioni cliniche sarebbero raccolte nel proforma strutturato pre-testato. I dettagli inclusi sarebbero: nome, sesso, religione, data di nascita, farmaci attuali, storia medica e di ricovero del paziente; storia familiare, storia alimentare, storia socio economica, esame fisico e risultati di laboratorio. Il peso e la lunghezza/altezza del soggetto sarebbero documentati. Verranno raccolti i numeri di contatto degli assistenti primari. Verrà annotata la quantità di medicinale non utilizzato portato ad ogni visita. I dati così raccolti verranno inseriti nel foglio excel. Tutti i dati continui analizzati statisticamente saranno presentati come media ± deviazione standard (DS), se non diversamente specificato. I dati categorici verranno riportati come percentuale. Il test t di Student verrà utilizzato per confrontare le medie. Il test χ2 verrà utilizzato per confrontare i risultati categorici, inclusa la percentuale di pazienti con abbandoni, effetti avversi e misure di aderenza. Il volume percentuale del farmaco in studio non utilizzato restituito ad ogni visita verrà confrontato utilizzando il test del segno del grado di Wilcoxon. p<0.05 sarà considerato statisticamente significativo