En farmakokinetisk-farmakodynamisk studie av tidig rickettsia-clearance hos murina tyfus- eller skrubbtyfuspatienter som behandlats med doxycyklin eller azitromycin (RiCS)

Murin tyfus är en sjukdom som orsakas av Rickettisa typhi, en obligat intracellulär bakterie som överförs av gnagarloppor. Sjukdomen har en global spridning; den verkliga bördan är dock okänd, relaterad till dess ospecifika presentation och brist på tillgång till diagnos i många regioner. En systematisk genomgång av obehandlad murin tyfus baserad på observationsstudier av totalt 239 patienter har uppskattat dödligheten i samband med sjukdomen till mellan 0,4 % och 3,6 %.

Skrubbtyfus orsakas av Orientia tsutsugamushi och överförs av larvstadiet av kvalster (Trombiculidae-familjen). Det har beräknats påverka minst en miljon människor varje år. En systematisk översikt fann varierande rapporter om dödligheten associerad med obehandlad skrubbtyfus varierande från 0-70 % (median 6 %).

Polymeraskedjereaktion (PCR)-baserad diagnos av rickettsialinfektioner är endast tillgänglig i ett center (Mahosot Hospital) i Vientiane. Ett antal sjukhus använder en mängd olika antikroppstester för att diagnostisera rickettsialinfektioner, men många av dessa har inte validerats och de är av osäker känslighet och specificitet. År 2006 visade resultaten av en tvåårig prospektiv studie av 427 patienter som besökte Mahosot Hospital med febersjukdom och negativa blododlingar att 115 (27%) patienter hade en akut rickettsial infektion, bekräftad av serologiska tester. Bland dessa patienter diagnostiserades 41 med murin tyfus och 63 med skrubbtyfus. Antibakteriella medel med aktivitet mot rickettsialpatogener inkluderar doxycyklin, azitromycin, kloramfenikol och rifampicin. Azitromycin är ofta reserverat för gravida kvinnor eller barn under 8 år på grund av bestående oro efter den tetracyklinrelaterade färgningen av växande ben och tänder tidigare. Bevis ackumuleras för att doxycyklin är överlägset azitromycin för behandling av rickettsial sjukdom. Kliniska behandlingsmisslyckanden har inträffat efter azitromycinbehandling av murin tyfus. Sambandet mellan belastningen av rickettsialbakterier och både sjukdomens svårighetsgrad och respons på behandling har inte karakteriserats. Rickettsialkoncentrationer i blod är i allmänhet låga, i storleksordningen 210 DNA-kopior/ml blod för R. typhi och 284 DNA-kopior/ml blod för O. tsutsugamushi. För närvarande finns det ingen standardmetod för antibiotikakänslighetstestning (AST) för R. typhi och O. tsutsugamushi. Guldstandardmetoden för AST för Rickettsia-patogener är plackanalysen som bestämmer minimal hämmande koncentration (MIC) från den minsta antimikrobiella koncentrationen som hämmar rickettsial plackbildande enhetsbildning. Denna metod är mödosam och tidskrävande och tar cirka 14-16 dagar baserat på art för att ge ett resultat. Molekylära detektionsmetoder är användbara för att diagnostisera patienter infekterade med rickettsialpatogener och har använts för testning av antibiotikakänslighet. Antibiotikakänslighetstestning baserad på DNA-syntesinhibering detektering med kvantitativ PCR (qPCR) för kliniska isolat av O. tsutsugamushi har rapporterats. Emellertid har sambandet mellan antibiotikakänslighetsprofiler och behandlingssvar inte studerats. Det finns ett behov av att utveckla en tillförlitlig ex vivo-metod för att karakterisera behandlingssvaret och jämföra känsligheten hos R. typhi och O. tsutsugamushi för olika medel.