Une étude pharmacocinétique-pharmacodynamique de la clairance précoce des rickettsies chez les patients atteints de typhus murin ou de typhus des broussailles traités par la doxycycline ou l'azithromycine (RiCS)

Le typhus murin est une maladie causée par Rickettisa typhi, une bactérie intracellulaire obligatoire transmise par les puces des rongeurs. La maladie a une distribution mondiale; cependant, le véritable fardeau est inconnu, lié à sa présentation non spécifique et au manque d'accès au diagnostic dans de nombreuses régions. Une revue systématique du typhus murin non traité basée sur des études observationnelles portant sur un total de 239 patients a estimé la mortalité associée à la maladie entre 0,4% et 3,6%.

Le typhus des broussailles est causé par Orientia tsutsugamushi et transmis par le stade larvaire des acariens aoûtats (famille des Trombiculidae). On estime qu'il affecte au moins un million de personnes chaque année. Une revue systématique a trouvé divers rapports sur la mortalité associée au typhus des broussailles non traité allant de 0 à 70 % (médiane de 6 %).

Le diagnostic basé sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR) des infections à rickettsies n'est disponible que dans un centre (l'hôpital Mahosot) à Vientiane. Un certain nombre d'hôpitaux utilisent une variété de tests d'anticorps au point de service pour diagnostiquer les infections à rickettsies, mais bon nombre d'entre eux n'ont pas été validés et leur sensibilité et leur spécificité sont incertaines. En 2006, les résultats d'une étude prospective de deux ans portant sur 427 patients se présentant à l'hôpital Mahosot avec une maladie fébrile et des hémocultures négatives ont montré que 115 (27%) patients avaient une infection aiguë à rickettsies, confirmée par des tests sérologiques. Parmi ces patients, 41 ont été diagnostiqués avec le typhus murin et 63 avec le typhus des broussailles. Les agents antibactériens ayant une activité contre les pathogènes rickettsiens comprennent la doxycycline, l'azithromycine, le chloramphénicol et la rifampicine. L'azithromycine est souvent réservée aux femmes enceintes ou aux enfants de moins de 8 ans en raison de préoccupations persistantes après la coloration associée à la tétracycline des os et des dents en croissance dans le passé. Les preuves s'accumulent que la doxycycline est supérieure à l'azithromycine pour le traitement de la rickettsie. Des échecs thérapeutiques cliniques sont survenus après le traitement par l'azithromycine du typhus murin. La relation entre la charge bactérienne des rickettsies et la gravité de la maladie et la réponse au traitement n'a pas été caractérisée. Les concentrations de rickettsies dans le sang sont généralement faibles, de l'ordre de 210 copies d'ADN/mL de sang pour R. typhi et 284 copies d'ADN/mL de sang pour O. tsutsugamushi. À l'heure actuelle, il n'existe pas de méthode standard de test de sensibilité aux antibiotiques (AST) pour R. typhi et O. tsutsugamushi. La méthode de référence pour l'AST pour les agents pathogènes Rickettsia est le test de plaque qui détermine la concentration minimale inhibitrice (CMI) à partir de la plus petite concentration antimicrobienne inhibant la formation d'unités de formation de plaque de rickettsies. Cette méthode est laborieuse et prend du temps, prenant environ 14 à 16 jours en fonction des espèces pour donner un résultat. Les méthodes de détection moléculaire sont utiles pour diagnostiquer les patients infectés par des agents pathogènes à rickettsies et ont été appliquées pour les tests de sensibilité aux antibiotiques. Des tests de sensibilité aux antibiotiques basés sur la détection de l'inhibition de la synthèse de l'ADN par PCR quantitative (qPCR) pour les isolats cliniques d'O. tsutsugamushi ont été rapportés. Cependant, la relation entre les profils de sensibilité aux antibiotiques et la réponse au traitement n'a pas été étudiée. Il est nécessaire de développer une méthode ex vivo fiable pour caractériser la réponse au traitement et comparer la sensibilité de R. typhi et O. tsutsugamushi à différents agents.