Een farmacokinetisch-farmacodynamische studie van vroege klaring van Rickettsia bij muizentyfus of scrubtyfuspatiënten behandeld met doxycycline of azithromycine (RiCS)

Muizentyfus is een ziekte die wordt veroorzaakt door Rickettisa typhi, een obligaat intracellulaire bacterie die wordt overgedragen door knaagdiervlooien. De ziekte heeft een wereldwijde verspreiding; de werkelijke last is echter onbekend, vanwege de niet-specifieke presentatie en het gebrek aan toegang tot diagnose in veel regio's. Een systematische review van onbehandelde muriene tyfus op basis van observationele studies van in totaal 239 patiënten heeft de mortaliteit in verband met de ziekte geschat op tussen 0,4% en 3,6%.

Scrubtyfus wordt veroorzaakt door Orientia tsutsugamushi en overgedragen door het larvale stadium van vlooienmijten (Trombiculidae-familie). Naar schatting treft het jaarlijks minstens een miljoen mensen. Een systematische review vond wisselende rapporten over de mortaliteit geassocieerd met onbehandelde scrubtyfus, variërend van 0-70% (mediaan 6%).

Op polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde diagnose van rickettsiale infecties is alleen beschikbaar in één centrum (Mahosot Hospital) in Vientiane. Een aantal ziekenhuizen gebruikt verschillende point-of-care antilichaamtesten om rickettsia-infecties te diagnosticeren, maar veel hiervan zijn niet gevalideerd en hebben een onzekere gevoeligheid en specificiteit. In 2006 toonden de resultaten van een twee jaar durend prospectief onderzoek onder 427 patiënten die zich bij het Mahosot-ziekenhuis aandienden met koorts en negatieve bloedkweken aan dat 115 (27%) patiënten een acute rickettsiale infectie hadden, bevestigd door serologisch onderzoek. Van deze patiënten werden er 41 gediagnosticeerd met muriene tyfus en 63 met scrubtyfus. Antibacteriële middelen met activiteit tegen rickettsiale pathogenen omvatten doxycycline, azithromycine, chlooramfenicol en rifampicine. Azitromycine wordt vaak gereserveerd voor zwangere vrouwen of kinderen jonger dan 8 jaar vanwege blijvende zorgen na de tetracycline-geassocieerde verkleuring van groeiende botten en tanden in het verleden. Het bewijs stapelt zich op dat doxycycline superieur is aan azithromycine voor de behandeling van de ziekte van Rickettsial. Klinische mislukkingen van de behandeling zijn opgetreden na behandeling met azitromycine van murine tyfus. De relatie tussen de belasting van rickettsia-bacteriën en zowel de ernst van de ziekte als de respons op de behandeling is niet gekarakteriseerd. Rickettsiale concentraties in het bloed zijn over het algemeen laag, in de orde van grootte van 210 DNA-kopieën/ml bloed voor R. typhi en 284 DNA-kopieën/ml bloed voor O. tsutsugamushi. Op dit moment is er geen standaard testmethode voor antibioticagevoeligheid (AST) voor R. typhi en O. tsutsugamushi. De gouden standaardmethode voor AST voor Rickettsia-pathogenen is de plaque-assay die de minimale remmende concentratie (MIC's) bepaalt op basis van de kleinste antimicrobiële concentratie die de vorming van rickettsia-plaquevormende eenheden remt. Deze methode is arbeidsintensief en tijdrovend en het duurt ongeveer 14-16 dagen, afhankelijk van de soort, om een ​​resultaat op te leveren. Moleculaire detectiemethoden zijn nuttig voor het diagnosticeren van patiënten die zijn geïnfecteerd met rickettsiale pathogenen en zijn toegepast voor testen op gevoeligheid voor antibiotica. Antibioticagevoeligheidstests op basis van detectie van remming van DNA-synthese door kwantitatieve PCR (qPCR) voor klinische isolaten van O. tsutsugamushi zijn gerapporteerd. De relatie tussen gevoeligheidsprofielen voor antibiotica en respons op de behandeling is echter niet onderzocht. Er is behoefte aan het ontwikkelen van een betrouwbare ex vivo methode om de behandelingsrespons te karakteriseren en de gevoeligheid van R. typhi en O. tsutsugamushi voor verschillende middelen te vergelijken.