En farmakokinetisk-farmakodynamisk undersøgelse af tidlig Rickettsia-clearance hos murine tyfus- eller scrub-tyfuspatienter behandlet med doxycyclin eller azithromycin (RiCS)

Murin tyfus er en sygdom forårsaget af Rickettisa typhi, en obligat intracellulær bakterie, der overføres af gnaverlopper. Sygdommen har en verdensomspændende udbredelse; den sande byrde er imidlertid ukendt, relateret til dens uspecifikke præsentation og manglende adgang til diagnose i mange regioner. En systematisk gennemgang af ubehandlet murin tyfus baseret på observationsstudier af i alt 239 patienter har estimeret dødeligheden forbundet med sygdommen til mellem 0,4 % og 3,6 %.

Skrubtyfus er forårsaget af Orientia tsutsugamushi og overføres af larvestadiet af chiggermider (Trombiculidae-familien). Det er blevet anslået at påvirke mindst en million mennesker hvert år. En systematisk gennemgang fandt forskellige rapporter om dødeligheden forbundet med ubehandlet krattyfus varierende fra 0-70 % (median 6 %).

Polymerasekædereaktion (PCR)-baseret diagnose af rickettsiale infektioner er kun tilgængelig i ét center (Mahosot Hospital) i Vientiane. En række hospitaler bruger en række point-of-care antistoftests til at diagnosticere rickettsiale infektioner, men mange af disse er ikke blevet valideret, og de er af usikker sensitivitet og specificitet. I 2006 viste resultaterne af et to-årigt prospektivt studie af 427 patienter, der indgik på Mahosot Hospital med febril sygdom og negative blodkulturer, at 115 (27%) patienter havde en akut rickettsial infektion, bekræftet ved serologisk test. Blandt disse patienter blev 41 diagnosticeret med murin tyfus og 63 med krattyfus. Antibakterielle midler med aktivitet mod rickettsiale patogener omfatter doxycyclin, azithromycin, chloramphenicol og rifampicin. Azithromycin er ofte forbeholdt gravide kvinder eller børn under 8 år på grund af vedvarende bekymringer efter den tetracyklin-associerede farvning af voksende knogler og tænder i fortiden. Der akkumuleres beviser for, at doxycyclin er bedre end azithromycin til behandling af rickettsial sygdom. Der er opstået kliniske behandlingssvigt efter azithromycinbehandling af murin tyfus. Forholdet mellem belastningen af ​​rickettsiale bakterier og både sygdommens sværhedsgrad og respons på behandling er ikke blevet karakteriseret. Rickettsiale koncentrationer i blod er generelt lave, i størrelsesordenen 210 DNA-kopier/ml blod for R. typhi og 284 DNA-kopier/mL blod for O. tsutsugamushi. På nuværende tidspunkt er der ingen standardmetode til antibiotisk følsomhedstestning (AST) for R. typhi og O. tsutsugamushi. Guldstandardmetoden for AST for Rickettsia-patogener er plakassayet, som bestemmer minimal hæmmende koncentration (MIC'er) ud fra den mindste antimikrobielle koncentration, der hæmmer rickettsial plaquedannende enhedsdannelse. Denne metode er besværlig og tidskrævende og tager cirka 14-16 dage baseret på arter at give et resultat. Molekylær detektionsmetoder er nyttige til diagnosticering af patienter, der er inficeret med rickettsiale patogener og er blevet anvendt til testning af antibiotikafølsomhed. Antibiotisk følsomhedstest baseret på DNA-syntesehæmning påvisning ved kvantitativ PCR (qPCR) for O. tsutsugamushi kliniske isolater er blevet rapporteret. Forholdet mellem antibiotikafølsomhedsprofiler og behandlingsrespons er dog ikke blevet undersøgt. Der er behov for at udvikle en pålidelig ex vivo metode til at karakterisere behandlingsresponsen og sammenligne modtageligheden af ​​R. typhi og O. tsutsugamushi til forskellige midler.