Фармакокинетическое-фармакодинамическое исследование ранней элиминации риккетсий у пациентов с мышиным сыпным тифом или сыпным сыпным тифом, получавших доксициклин или азитромицин (RiCS)

Мышиный сыпной тиф — заболевание, вызываемое Rickettisa typhi, облигатной внутриклеточной бактерией, передающейся блохами грызунов. Болезнь имеет всемирное распространение; однако истинное бремя неизвестно из-за его неспецифического проявления и отсутствия доступа к диагностике во многих регионах. Систематический обзор нелеченого мышиного сыпного тифа, основанный на обсервационных исследованиях 239 пациентов, показал, что смертность, связанная с этим заболеванием, составляет от 0,4% до 3,6%.

Кустарниковый тиф вызывается Orientia tsutsugamushi и передается личиночной стадией клещей-чиггеров (семейство Trombiculidae). По оценкам, он поражает не менее одного миллиона человек каждый год. Систематический обзор обнаружил различные сообщения о смертности, связанной с нелеченым кустарниковым тифом, в диапазоне от 0 до 70% (в среднем 6%).

Диагностика риккетсиозов на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) доступна только в одном центре (больнице Махосот) во Вьентьяне. Ряд больниц используют различные тесты на антитела по месту оказания медицинской помощи для диагностики риккетсиозных инфекций, однако многие из них не прошли валидацию и имеют неопределенную чувствительность и специфичность. В 2006 году результаты двухлетнего проспективного исследования 427 пациентов, поступивших в больницу Махосот с лихорадкой и отрицательными посевами крови, показали, что у 115 (27%) пациентов была острая риккетсиозная инфекция, подтвержденная серологическим исследованием. Среди этих пациентов у 41 был диагностирован мышиный сыпной тиф и у 63 — скрабовый тиф. Антибактериальные средства, обладающие активностью в отношении возбудителей риккетсиозов, включают доксициклин, азитромицин, хлорамфеникол и рифампицин. Азитромицин часто назначают беременным женщинам или детям в возрасте до 8 лет из-за постоянных опасений после связанного с тетрациклином окрашивания растущих костей и зубов в прошлом. Накапливаются данные о том, что доксициклин превосходит азитромицин при лечении риккетсиозов. После лечения мышиного тифа азитромицином имели место неудачи клинического лечения. Взаимосвязь между нагрузкой риккетсиозными бактериями и тяжестью заболевания, а также реакцией на лечение не охарактеризована. Концентрации риккетсиозов в крови, как правило, низкие, порядка 210 копий ДНК/мл крови для R. typhi и 284 копий ДНК/мл крови для O. tsutsugamushi. В настоящее время не существует стандартного метода определения чувствительности к антибиотикам (AST) для R. typhi и O. tsutsugamushi. Золотым стандартом метода ТЧА для возбудителей риккетсий является анализ бляшек, который определяет минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) по наименьшей концентрации противомикробного препарата, ингибирующей образование единиц, образующих риккетсиозные бляшки. Этот метод трудоемок и требует много времени, для получения результата требуется примерно 14-16 дней в зависимости от вида. Молекулярные методы обнаружения полезны для диагностики пациентов, инфицированных риккетсиозными патогенами, и применяются для тестирования чувствительности к антибиотикам. Сообщалось о тестировании чувствительности к антибиотикам, основанном на обнаружении ингибирования синтеза ДНК с помощью количественной ПЦР (кПЦР) для клинических изолятов O. tsutsugamushi. Однако взаимосвязь между профилями чувствительности к антибиотикам и ответом на лечение не изучалась. Необходимо разработать надежный метод ex vivo для характеристики ответа на лечение и сравнения чувствительности R. typhi и O. tsutsugamushi к различным агентам.