En farmakokinetisk-farmakodynamisk studie av tidlig rickettsia-clearance hos murine tyfus- eller skrubbetyfuspasienter behandlet med doksycyklin eller azitromycin (RiCS)

Murin tyfus er en sykdom forårsaket av Rickettisa typhi, en obligat intracellulær bakterie som overføres av gnagerlopper. Sykdommen har en verdensomspennende utbredelse; den sanne byrden er imidlertid ukjent, relatert til dens uspesifikke presentasjon og mangel på tilgang til diagnose i mange regioner. En systematisk gjennomgang av ubehandlet murin tyfus basert på observasjonsstudier av totalt 239 pasienter har estimert dødeligheten assosiert med sykdommen til mellom 0,4 % og 3,6 %.

Skrubbtyfus er forårsaket av Orientia tsutsugamushi og overføres av larvestadiet til chiggermidd (Trombiculidae-familien). Det er anslått å påvirke minst en million mennesker hvert år. En systematisk oversikt fant varierende rapporter om dødelighet assosiert med ubehandlet kratttyfus varierende fra 0-70 % (median 6 %).

Polymerasekjedereaksjon (PCR)-basert diagnose av rickettsiale infeksjoner er kun tilgjengelig i ett senter (Mahosot Hospital) i Vientiane. En rekke sykehus bruker en rekke behandlingspunkt-antistofftester for å diagnostisere rickettsiale infeksjoner, men mange av disse har ikke blitt validert og de er av usikker sensitivitet og spesifisitet. I 2006 viste resultatene av en toårig prospektiv studie av 427 pasienter som presenterte Mahosot Hospital med febril sykdom og negative blodkulturer at 115 (27%) pasienter hadde en akutt rickettsial infeksjon, bekreftet ved serologisk testing. Blant disse pasientene ble 41 diagnostisert med murintyfus og 63 med skrubbetyfus. Antibakterielle midler med aktivitet mot rickettsiale patogener inkluderer doksycyklin, azitromycin, kloramfenikol og rifampicin. Azitromycin er ofte reservert for gravide kvinner eller barn under 8 år på grunn av varige bekymringer etter tetracyklin-assosierte farging av voksende bein og tenner i fortiden. Det samler seg bevis på at doksycyklin er overlegent azitromycin for behandling av rickettsial sykdom. Klinisk behandlingssvikt har oppstått etter azitromycinbehandling av murin tyfus. Forholdet mellom belastningen av rickettsiale bakterier og både alvorlighetsgraden av sykdommen og respons på behandling har ikke blitt karakterisert. Rickettsiale konsentrasjoner i blod er generelt lave, i størrelsesorden 210 DNA-kopier/mL blod for R. typhi og 284 DNA-kopier/mL blod for O. tsutsugamushi. For øyeblikket finnes det ingen standard metode for testing av antibiotikafølsomhet (AST) for R. typhi og O. tsutsugamushi. Gullstandardmetoden for AST for Rickettsia-patogener er plakkanalysen som bestemmer minimal hemmende konsentrasjon (MIC) fra den minste antimikrobielle konsentrasjonen som hemmer dannelsen av rickettsial plakkdannende enhet. Denne metoden er arbeidskrevende og tidkrevende, og tar omtrent 14-16 dager basert på art for å gi et resultat. Metoder for molekylær deteksjon er nyttige for å diagnostisere pasienter infisert med rickettsiale patogener og har blitt brukt for antibiotikafølsomhetstesting. Antibiotisk følsomhetstesting basert på DNA-syntesehemming påvisning ved kvantitativ PCR (qPCR) for kliniske isolater av O. tsutsugamushi er rapportert. Forholdet mellom antibiotikafølsomhetsprofiler og behandlingsrespons er imidlertid ikke studert. Det er behov for å utvikle en pålitelig ex vivo-metode for å karakterisere behandlingsresponsen og sammenligne følsomheten til R. typhi og O. tsutsugamushi for forskjellige midler.