En studie av CD371-YSNVZIL-18 CAR T-celler hos personer med akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

Ämnesinkludering: Insamling av T-celler (del A)

• Historik för CD371+ AML

  • Alla sjukdomsstatusar är berättigade till insamling
  • Uttryck av CD371 på vilken nivå som helst på AML-blaster (valfri metod för detektion inklusive IHC och/eller flödescytometri)

• Ålder/vikt

  • Pediatrik: ≥ 1 år och ≥ 10 kg för insamling
  • Vuxna: ingen gräns för ålder/vikt för insamling

• Patienter med anamnes på allo-HCT är berättigade till insamling om:

  • ≥ 100 dagar efter transplantation
  • inga bevis på aktiv GVHD
  • ta bort immunsuppressiva medel i 30 dagar före insamling (fysiologisk dos av kortikosteroider är acceptabel)

Inkluderande ämne: Behandling med CD371-specifika/YSNVz/IL-18 CAR T-celler (del B)

• Återfall/refraktär CD371+ AML (uppfyller kriterierna definierade nedan):

  o Primär refraktär AML: Patienter är kvalificerade ur sjukdomsperspektiv i händelse av misslyckande att uppnå en CR, CRh eller CRi efter en eller flera av följande regimer:

• Två eller flera kurer av standardintensiv induktionskemoterapi (t.ex. cytarabin och daunorubicin givet som "7+3", MEC, HiDAC, FLAG+idarubicin, etc.);
• Två eller flera cykler av venetoclax i kombination med något av följande (azacitidin ELLER decitabin ELLER lågdos cytarabin), med eller utan andra medel;

• Sex eller flera cykler av azacitidinmonoterapi ELLER fyra eller flera kurer med decitabinmonoterapi

  • Tidiga första återfall: Patienter är kvalificerade ur sjukdomsperspektiv i händelse av första morfologiska återfall eller ny extramedullär sjukdom mindre än 12 månader efter att de tidigare har uppnått CR, CRh eller CRi efter AML-riktad terapi
  • Sen första återfall: Patienter med första morfologiska återfall eller ny extramedullär sjukdom ≥12 månader efter att tidigare ha uppnått CR, CRh eller CRi efter AML-riktad terapi kan svara på intensiv återinduktion med den initiala induktionsregimen och inte kvalificerade ur ett sjukdomsperspektiv såvida inte den behandlande utredaren anser att patienten sannolikt inte kommer att dra nytta av att upprepa den initiala induktionsregimen (till exempel återfall som inträffar 12 månader in i CR på kontinuerlig azacitidin/venetoclax-terapi), i vilket fall skälen för att överväga inskrivning måste vara tydligt dokumenterade och risker, fördelar och alternativ diskuteras med patienten.
  • Avancerad sjukdom: Patienter är berättigade ur sjukdomsperspektiv i händelse av återfall av AML som är refraktär mot återinduktionsterapi, skov efter allogen hematopoetisk celltransplantation eller andra eller senare återfall.
  • Sjukdomsberättigande överväganden för alla patienter: Patienter med recidiverande eller refraktär AML med känsliga mutationer för vilka det finns en FDA-godkänd behandling (till exempel IDH1-mutation, ivosidenib; IDH2-mutation, enasidenib; FLT3-ITD/TKD, gilteritinib) är inte berättigade från ett sjukdomsperspektiv om de inte uppfyller ett eller flera av nedanstående kriterier:
• Misslyckande med att uppnå CR, CRh eller CRi efter terapi med en eller flera riktade terapier för återfall eller refraktär AML riktad mot den eller de handlingsbara mutationerna;
• Intolerans av en eller flera riktade terapier för recidiverande eller refraktär AML riktad mot den eller de verkningsbara mutationerna;

• Behandlande utredare anser att patienten sannolikt inte skulle dra nytta av FDA-godkänd riktad terapi baserat på sjukdomens egenskaper, i vilket fall skälen för att överväga inskrivning måste vara tydligt dokumenterade och risker, fördelar och alternativ diskuteras med patienten. Ålder: alla åldrar är berättigade för behandling om det är berättigat till insamling

  o De första 3 patienterna i den första doskohorten måste vara ≥ 16 år gamla, medan de första 2 patienterna i efterföljande kohorter måste vara ≥ 16 år gamla (se avsnitt 10.4)

• Tillräcklig prestandastatus:

  • Ålder ≥ 16 år: ECOG ≤ 1 eller Karnosfsky ≥ 60
  • Ålder < 16 år: Lansky ≥ 60

• Patienter med anamnes på allo-HCT är berättigade till behandling om:

  • ≥ 100 dagar efter transplantation
  • inga bevis på aktiv GVHD
  • ta bort alla systemiska immunsuppressiva medel i 30 dagar före behandling (fysiologisk dos av kortikosteroider är acceptabel)
  • Behandlande läkare anser att patienten är en kandidat för andra allogen HSCT
• Identifiering av en lämplig donator/källa för allogen HSCT enligt bestämning av den behandlande läkaren.

• Tillräcklig organfunktion krävs, definierad enligt följande:

  • Lever: Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dL, såvida inte benign medfödd hyperbilirubinemi eller om det inte anses vara sjukdomsrelaterad.
  • Lever: ALAT och ASAT < 3 gånger den övre normalgränsen om de inte anses vara sjukdomsrelaterad.
  • Njure: serumkreatinin < 2,0 mg/100 ml (> 18 år) eller ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) för ålder
• Om serumkreatinin ligger utanför det normala intervallet är CrCl > 40 ml/min/1,73 m2 (beräknat eller uppskattat) eller GFR (mL/min/1,73m2) > 40 % av förväntad normal för ålder.

Normal GFR efter ålder Ålder: 1 vecka / Genomsnittlig GFR +/-SD (mL/min/1,73 m2): 40,6 + / - 14,8 Ålder: 2 - 8 veckor / Genomsnittlig GFR +/-SD (mL/min/1,73 m2): 65,8 + / - 24,8 Ålder: > 8 veckor / Genomsnittlig GFR +/-SD (mL/min/1,73 m2): 95,7 +/- 21,7 Ålder: 2 - 12 år / Genomsnittlig GFR +/-SD (mL/min/1,73 m2): 133 +/- 27 Ålder: 13 - 21 år (män) / Genomsnittlig GFR +/-SD (mL/min/1,73 m2): 140 +/- 30 Ålder: 13 - 21 år (kvinnor) / Genomsnittlig GFR +/-SD (mL/min/1,73 m2): 126,0 + / - 22,0 Förkortningar: GFR, glomerulär f filtrationshastighet; SD, standardavvikelse

• Mer än 2 år gammal: Normal GFR är 100 ml/min/1,73 m2.

• Spädbarn: GFR måste korrigeras för kroppsyta.

  • Hjärtat: LVEF ≥ 50 % med MUGA eller viloekokardiogram.
  • Lung: Adekvat lungfunktion bedömd med ≥ 92 % syremättnad på rumsluft med pulsoximetri

Exklusions kriterier:

Ämnesuteslutning: Insamling av T-celler (del A)

• Gravida eller ammande kvinnor; kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder effektiva preventivmetoder medan de får studiebehandling och i minst 12 månader efter att all behandling har avslutats
• Sexuellt aktiva män, såvida de inte är villiga att använda kondom under samlag medan de får studiebehandling och i minst 12 månader efter att all behandling är avslutad
• Radiografiskt detekterad eller symptomatisk CNS-sjukdom eller CNS 3-sjukdom (dvs närvaro av ≥ 5/ul WBC i CSF). Patienter med adekvat behandlad CNS-leukemi är berättigade.
• Okontrollerad, symptomatisk, interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till infektion, psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller enligt PI skulle utgöra en oacceptabel risk för försökspersonen
• Nedsatt hjärtfunktion (LVEF < 50 %) bedömd med ECHO- eller MUGA-skanning

• Patienter med följande hjärtsjukdomar kommer att exkluderas:

  • New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kronisk hjärtsvikt
  • Hjärtinfarkt ≤ 6 månader före inskrivning
  • Historik med kliniskt signifikant ventrikulär arytmi eller oförklarlig synkope, som inte tros vara vasovagal till sin natur eller på grund av uttorkning
• Positiva serologiska testresultat för HIV
• Akut eller kronisk HBV-infektion bedömd av serologiska (HBVsAg) eller PCR-resultat, definierade som HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Akut eller kronisk HCV-infektion bedömd av serologiska (HCV ab) eller PCR-resultat, definierad som HCV Ab+ med reflex till positiv HCV PCR
• Patient/förälder/LAR kan inte ge informerat samtycke/

Ämnesuteslutning: Behandling med CD371-specifika/YSNVz/IL-18 CAR T-celler (del B)

• Överbryggande kemoterapi som inträffar < 1 vecka före administrering av LDC

  o Undantag: hydroxyurea kan fortsätta upp till 72 timmar före leukaferes eller 24 timmar före LDC

• Gravida eller ammande kvinnor
• Radiografiskt detekterad eller symptomatisk CNS-sjukdom eller CNS 3-sjukdom (dvs närvaro av ≥ 5/ul WBC i CSF). Patienter med adekvat behandlad CNS-leukemi är berättigade.
• Isolerad extramedullär sjukdom
• Brist på en lämplig donator/källa för allogen HSCT enligt bedömning av den behandlande läkaren.
• Patienter med tidigare allogen HSCT är tillåtna så länge som HSCT inträffade > 3 månader före signering av ICF och utan pågående krav på systemisk graft-versus-host-terapi
• Okontrollerad, symptomatisk, interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till infektion, psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller enligt PI skulle utgöra en oacceptabel risk för försökspersonen
• Nedsatt hjärtfunktion (LVEF < 50%) bedömd med ECHO- eller MUGA-skanning.

• Patienter med följande hjärtsjukdomar kommer att exkluderas:

  • New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kronisk hjärtsvikt
  • Hjärtinfarkt ≤ 6 månader före inskrivning
  • Historik med kliniskt signifikant ventrikulär arytmi eller oförklarlig synkope, som inte tros vara vasovagal till sin natur eller på grund av uttorkning
• Positiva serologiska testresultat för HIV.
• Akut eller kronisk HBV-infektion bedömd av serologiska (HBVsAg) eller PCR-resultat, definierade som HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Akut eller kronisk HCV-infektion bedömd av serologiska (HCV ab) eller PCR-resultat, definierad som HCV Ab+ med reflex till positiv HCV PCR
• Aktiv andra malignitet som kräver systemiska behandlingar, med undantag för malignitet som behandlas med kurativ avsikt och utan tecken på sjukdom i > 2 år före screening
• Patient/förälder/LAR kan inte ge informerat samtycke
• Alla andra tillstånd/problem som, enligt den behandlande läkarens uppfattning, skulle göra patienten olämplig för studien; förhållanden som enligt huvudutredarens åsikt kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i patientens bästa intresse att delta.