急性骨髄性白血病患者における CD371-YSNVZIL-18 CAR T 細胞の研究

包含基準:

対象: T 細胞のコレクション (パート A)

• CD371+ AML の歴史

  • どのような病気の状態であっても収集の対象となります
  • AML芽球上の任意のレベルでのCD371の発現（IHCおよび/またはフローサイトメトリーを含む任意の検出方法）

• 年齢/体重

  • 小児科：1歳以上、採取体重10kg以上
  • 大人: 収集に年齢/体重制限なし

• 同種 HCT の既往歴のある患者は、以下の場合に採取の対象となります。

  • 移植後100日以上
  • 活動的なGVHDの証拠はない
  • 採取前30日間は免疫抑制剤を一切使用していないこと（コルチコステロイドの生理的用量は許容されます）

対象者: CD371 特異的/YSNVz/IL-18 CAR T 細胞による治療 (パート B)

• 再発性/難治性のCD371+ AML (以下に定義する基準を満たす):

  o 原発性難治性 AML: 患者は、以下のレジメンの 1 つまたは複数を行った後に CR、CRh、または CRi を達成できない場合に、疾患の観点から適格となります。

• 標準的な集中導入化学療法の2コース以上（例：「7+3」として投与されるシタラビンおよびダウノルビシン、MEC、HiDAC、FLAG+イダルビシンなど）。
• 他の薬剤の有無にかかわらず、以下のいずれか（アザシチジンまたはデシタビンまたは低用量シタラビン）と組み合わせたベネトクラクスの2サイクル以上。

• アザシチジン単独療法を6サイクル以上、またはデシタビン単独療法を4コース以上

  • 初期の初回再発：疾患の観点から、AML を対象とした治療後に CR、CRh、または CRi を達成してから 12 か月以内に最初の形態学的再発または新たな髄外疾患が発生した患者が対象となります。
  • 後期初回再発：AML を対象とした治療後に CR、CRh、または CRi を達成してから 12 か月以上経過してから初回の形態的再発または新たな髄外疾患を有する患者は、初回導入レジメンを使用した集中的な再導入に反応する可能性があり、疾患の観点からは適格ではない治験責任医師が、患者が最初の導入レジメンを繰り返すことで利益が得られる可能性は低いと感じている場合を除き（たとえば、アザシチジン/ベネトクラクス継続療法でCR開始12か月後に再発が発生した場合）、その場合、登録を検討する理論的根拠とリスクを明確に文書化する必要があります。利点と代替案について患者と話し合う。
  • 進行疾患：患者は、疾患の観点から、再導入療法に抵抗性の再発AML、同種造血細胞移植後の再発、または2回目以降の再発の場合に適格です。
  • すべての患者に対する疾患適格性に関する考慮事項：FDA が承認した治療法（たとえば、IDH1 変異、イボシデニブ、IDH2 変異、エナシデニブ、FLT3-ITD/TKD、ギルテリチニブ）がある、影響を受けやすい変異を有する再発性または難治性 AML 患者は、適応外です。以下の基準を 1 つ以上満たさない限り、病気の観点からは判断されません。
• 再発性または難治性AMLに対する、対処可能な変異を対象とした1つまたは複数の標的療法による治療後にCR、CRh、またはCRiを達成できない。
• 対処可能な変異を対象とした再発性または難治性AMLに対する1つまたは複数の標的療法に対する不耐性。

• 治療研究者は、疾患の特徴に基づいて、患者が FDA 承認の標的療法から利益を得られる可能性は低いと感じている。その場合、登録を検討する理論的根拠を明確に文書化し、リスク、利益、および代替案を患者と話し合う必要がある。 年齢：どの年齢でも対象となる。回収対象であれば治療のため

  o 初回投与コホートの最初の 3 人の患者は 16 歳以上でなければならないが、その後のコホートの最初の 2 人の患者は 16 歳以上でなければならない（セクション 10.4 を参照）

• 適切なパフォーマンスステータス:

  • 年齢 ≥ 16 歳: ECOG ≤ 1 または Karnosfsky ≥ 60
  • 年齢 < 16 歳: ランスキー ≥ 60

• 同種 HCT の既往歴のある患者は、以下の場合に治療を受けることができます。

  • 移植後100日以上
  • 活動的なGVHDの証拠はない
  • 治療前30日間は全身性免疫抑制剤の使用を中止してください（コルチコステロイドの生理的用量は許容されます）
  • 担当医師は患者を 2 回目の同種 HSCT の候補者とみなしている
• 治療医師によって決定される、同種異系HSCTに適したドナー/ソースの特定。

• 適切な臓器機能が必要であり、次のように定義されます。

  • 肝臓：良性の先天性高ビリルビン血症または疾患に関連していると考えられる場合を除き、血清総ビリルビン ≤ 1.5 mg/dL。
  • 肝臓: 疾患に関連していると考えられない限り、ALT および AST が正常の上限の 3 倍未満。
  • 腎臓: 血清クレアチニン < 2.0 mg/100 ml (> 18 歳) または ≤ 2.5 x 年齢に対する制度上の正常上限 (ULN)
• 血清クレアチニンが正常範囲外の場合、CrCl > 40 mL/min/1.73m2 (計算または推定) または GFR (mL/min/1.73m2) 年齢の予測正常値の > 40%。

年齢別の正常 GFR 年齢: 1 週間 / 平均 GFR +/-SD (mL/分/1.73) m2): 40.6 +/- 14.8 年齢: 2 ～ 8 週 / 平均 GFR +/-SD (mL/分/1.73 m2): 65.8 +/- 24.8 年齢: > 8 週 / 平均 GFR +/-SD (mL/分/1.73 m2): 95.7 +/- 21.7 年齢: 2 ～ 12 歳 / 平均 GFR +/-SD (mL/分/1.73 m2): 133 +/- 27 年齢: 13 ～ 21 歳 (男性) / 平均 GFR +/-SD (mL/min/1.73) m2): 140 +/- 30 年齢: 13 ～ 21 歳 (女性) / 平均 GFR +/-SD (mL/min/1.73) m2): 126.0 +/- 22.0 略語: GFR、糸球体濾過率。 SD、標準偏差

• 2 歳以上: 通常の GFR は 100 mL/分/1.73m2 です。

• 幼児: GFR は体表面積に対して補正する必要があります。

  • 心臓: MUGA または安静時心エコー図による LVEF ≥ 50%。
  • 肺: パルスオキシメトリーによる室内空気の酸素飽和度 92% 以上によって評価される適切な肺機能

除外基準:

対象の除外: T 細胞のコレクション (パート A)

• 妊娠中または授乳中の女性。妊娠可能年齢の女性。治験治療を受けている間、およびすべての治療終了後少なくとも12か月間効果的な避妊方法を使用している場合を除き、生理学的に妊娠できるすべての女性と定義されます。
• 性的に活動的な男性、ただし研究治療を受けている間およびすべての治療終了後少なくとも12か月間は性交中にコンドームを使用する意思がない場合
• X線撮影で検出された、または症候性のCNS疾患またはCNS 3疾患（すなわち、CSF中に5/μl以上のWBCが存在する）。 適切に治療されたCNS白血病の被験者が適格です。
• 感染症、精神疾患、または研究要件の遵守を制限する社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない症候性の併発疾患は、被験者に許容できないリスクをもたらす可能性があると主任研究者が判断した場合
• ECHOまたはMUGAスキャンによって評価された心機能障害（LVEF < 50%）

• 以下の心臓疾患のある患者は除外されます。

  • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) ステージ III または IV のうっ血性心不全
  • 心筋梗塞 登録前6か月以内
  • 臨床的に重大な心室性不整脈または原因不明の失神の病歴があるが、本質的に血管迷走神経性または脱水によるものではないと考えられている
• HIV の血清学的検査結果が陽性
• 血清学的（HBVsAg）またはPCRの結果によって評価される急性または慢性HBV感染症。HBVsAg+、HBVcAb+、HBV PCR+として定義されます。
• 血清学的（HCV ab）またはPCRの結果によって評価される急性または慢性のHCV感染症。HCV PCR陽性への反射を伴うHCV Ab+と定義されます。
• 患者/親/LAR がインフォームドコンセントを与えることができない/

対象の除外: CD371 特異的/YSNVz/IL-18 CAR T 細胞による治療 (パート B)

• LDC投与の1週間前に架橋化学療法を行っている

  o 例外: ヒドロキシ尿素は、白血球除去療法の最大 72 時間前、または LDC の最大 24 時間前まで継続できます。

• 妊娠中または授乳中の女性
• X線撮影で検出された、または症候性のCNS疾患またはCNS 3疾患（すなわち、CSF中に5/μl以上のWBCが存在する）。 適切に治療されたCNS白血病の被験者が適格です。
• 孤立性髄外疾患
• 治療医師によって決定された、同種異系HSCTに適したドナー/ソースの欠如。
• 同種HSCT歴のある患者は、ICF署名の3か月以上前にHSCTが発生し、全身的な移植片対宿主療法の継続的要件がない限り許可されます。
• 感染症、精神疾患、または研究要件の遵守を制限する社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない症候性の併発疾患は、被験者に許容できないリスクをもたらす可能性があると主任研究者が判断した場合
• ECHOまたはMUGAスキャンによって評価された心機能障害(LVEF < 50%)。

• 以下の心臓疾患のある患者は除外されます。

  • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) ステージ III または IV のうっ血性心不全
  • 心筋梗塞 登録前6か月以内
  • 臨床的に重大な心室性不整脈または原因不明の失神の病歴があるが、本質的に血管迷走神経性または脱水によるものではないと考えられている
• HIV の血清学的検査結果が陽性。
• 血清学的（HBVsAg）またはPCRの結果によって評価される急性または慢性HBV感染症。HBVsAg+、HBVcAb+、HBV PCR+として定義されます。
• 血清学的（HCV ab）またはPCRの結果によって評価される急性または慢性のHCV感染症。HCV PCR陽性への反射を伴うHCV Ab+と定義されます。
• 全身治療を必要とする活動性の二次悪性腫瘍。ただし、治癒目的で治療され、スクリーニング前 2 年以上病気の証拠がない悪性腫瘍を除く。
• 患者/親/LAR がインフォームドコンセントを与えることができない
• 治療医師の意見により、患者が研究に参加できないと思われるその他の症状/問題。研究主任の意見として、研究の結果を混乱させる可能性がある、研究の全期間にわたる患者の参加を妨げる可能性がある、または参加することが患者の最善の利益にならないと考えられる症状。