Исследование CD371-YSNVZIL-18 CAR T-клеток у людей с острым миелолейкозом

Критерии включения:

Включенный предмет: сбор Т-клеток (Часть A)

• История CD371+ ОМЛ

  • Любой статус заболевания имеет право на сбор
  • Экспрессия CD371 на любом уровне в бластах ОМЛ (любой метод обнаружения, включая ИГХ и/или проточную цитометрию)

• Возраст/Вес

  • Педиатрия: ≥ 1 года и ≥ 10 кг для сбора.
  • Взрослые: без ограничений по возрасту/весу для сбора.

• Пациенты с историей алло-HCT имеют право на сбор, если:

  • ≥ 100 дней после трансплантации
  • нет признаков активной РТПХ
  • отменить любые иммунодепрессанты за 30 дней до забора крови (физиологическая доза кортикостероидов приемлема)

Включение субъекта: Лечение CD371-специфичными/YSNVz/IL-18 CAR Т-клетками (Часть B)

• Рецидивирующий/рефрактерный CD371+ ОМЛ (критерии соответствия определены ниже):

  o Первичный рефрактерный ОМЛ: пациенты имеют право на участие в программе с точки зрения заболевания в случае неспособности достичь CR, CRh или CRi после применения одной или нескольких из следующих схем:

• Два или более курсов стандартной интенсивной индукционной химиотерапии (например, цитарабин и даунорубицин, назначаемые по схеме «7+3», MEC, HiDAC, FLAG+идарубицин и т. д.);
• Два или более курсов венетоклакса в сочетании с одним из следующих препаратов (азацитидин ИЛИ децитабин ИЛИ низкие дозы цитарабина) с другими препаратами или без них;

• Шесть или более циклов монотерапии азацитидином ИЛИ четыре или более курсов монотерапии децитабином

  • Ранний первый рецидив: пациенты имеют право на участие в программе с точки зрения заболевания в случае первого морфологического рецидива или нового экстрамедуллярного заболевания менее чем через 12 месяцев после ранее достигнутого полного восстановления, полного восстановления или полного выздоровления после лечения, направленного на ОМЛ.
  • Поздний первый рецидив: пациенты с первым морфологическим рецидивом или новым экстрамедуллярным заболеванием спустя ≥12 месяцев после того, как ранее были достигнуты ПОЛ, ПР или ПР после терапии, направленной на ОМЛ, могут реагировать на интенсивную повторную индукцию с использованием первоначального режима индукции и не подходят для лечения с точки зрения заболевания. за исключением случаев, когда лечащий исследователь считает, что повторение первоначального режима индукции маловероятно для пациента (например, рецидив, возникающий через 12 месяцев после начала полной терапии при непрерывной терапии азацитидином/венетоклаксом), в этом случае необходимо четко задокументировать обоснование рассмотрения вопроса о включении в программу и риски, преимущества и альтернативы обсуждаются с пациентом.
  • На поздних стадиях заболевания: пациенты имеют право на участие с точки зрения заболевания в случае рецидива ОМЛ, не поддающегося реиндукционной терапии, рецидива после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток или второго или более позднего рецидива.
  • Соображения о приемлемости заболевания для всех пациентов: Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ с чувствительными мутациями, для которых существует одобренная FDA терапия (например, мутация IDH1, ивосидениб; мутация IDH2, энасидениб; FLT3-ITD/TKD, гилтеритиниб), не имеют права на участие в программе с точки зрения заболевания, если они не соответствуют одному или нескольким из следующих критериев:
• Неспособность достичь CR, CRh или CRi после терапии одним или несколькими таргетными методами лечения рецидивирующего или рефрактерного ОМЛ, направленными на активную мутацию(и);
• Непереносимость одного или нескольких таргетных методов лечения рецидивирующего или рефрактерного ОМЛ, направленных на активную мутацию(и);

• Лечащий исследователь считает, что пациент вряд ли получит пользу от одобренной FDA таргетной терапии, основанной на характеристиках заболевания, и в этом случае обоснование рассмотрения вопроса о включении должно быть четко задокументировано, а риски, преимущества и альтернативы обсуждаются с пациентом. Возраст: подходит любой возраст. на лечение, если имеете право на получение

  o Первые 3 пациента в когорте, получившей первую дозу, должны быть ≥ 16 лет, а первые 2 пациента в последующих когортах должны быть ≥ 16 лет (см. Раздел 10.4).

• Адекватный статус производительности:

  • Возраст ≥ 16 лет: ECOG ≤ 1 или Карносфски ≥ 60.
  • Возраст < 16 лет: Лански ≥ 60.

• Пациенты с историей алло-HCT имеют право на лечение, если:

  • ≥ 100 дней после трансплантации
  • нет признаков активной РТПХ
  • отменить любые системные иммунодепрессанты за 30 дней до лечения (физиологическая доза кортикостероидов приемлема)
  • Лечащий врач считает пациента кандидатом на повторную аллогенную ТГСК.
• Определение подходящего донора/источника для аллогенной ТГСК по решению лечащего врача.

• Требуется адекватная функция органа, определяемая следующим образом:

  • Печень: общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 мг/дл, за исключением случаев доброкачественной врожденной гипербилирубинемии или случаев, когда считается, что это не связано с заболеванием.
  • Печень: АЛТ и АСТ < 3 раз превышают верхний предел нормы, если не считается, что они связаны с заболеванием.
  • Почки: креатинин сыворотки < 2,0 мг/100 мл (> 18 лет) или < 2,5 x институциональный верхний предел нормы (ВГН) для данного возраста.
• Если креатинин сыворотки выходит за пределы нормы, то CrCl > 40 мл/мин/1,73 м2. (расчетная или предполагаемая) или СКФ (мл/мин/1,73 м2) > 40% прогнозируемой нормы для данного возраста.

Нормальная СКФ в зависимости от возраста Возраст: 1 неделя / Средняя СКФ +/-SD (мл/мин/1,73) м2): 40,6 +/- 14,8 Возраст: 2–8 недель / Средняя СКФ +/-SD (мл/мин/1,73) м2): 65,8 +/- 24,8 Возраст: > 8 недель / Средняя СКФ +/-SD (мл/мин/1,73 м2): 95,7 +/- 21,7 Возраст: 2–12 лет / Средняя СКФ +/-SD (мл/мин/1,73) м2): 133 +/- 27 Возраст: 13–21 год (мужчины) / Средняя СКФ +/-SD (мл/мин/1,73) м2): 140 +/- 30 Возраст: 13–21 год (женщины) / Средняя СКФ +/-SD (мл/мин/1,73) м2): 126,0 +/- 22,0 Сокращения: СКФ, скорость клубочковой фильтрации; SD, стандартное отклонение

• Возраст старше 2 лет: нормальная СКФ составляет 100 мл/мин/1,73 м2.

• Младенцы: СКФ необходимо корректировать с учетом площади поверхности тела.

  • Сердечная система: ФВ ЛЖ ≥ 50% по данным MUGA или эхокардиограммы покоя.
  • Легочные органы: Адекватная функция легких оценивается по насыщению кислородом ≥ 92% воздуха в помещении с помощью пульсоксиметрии.

Критерий исключения:

Исключение субъектов: сбор Т-клеток (Часть А)

• Беременные или кормящие женщины; женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют эффективные методы контрацепции во время приема исследуемого лечения и в течение как минимум 12 месяцев после завершения всего лечения.
• Сексуально активные мужчины, за исключением случаев, когда они готовы использовать презерватив во время полового акта во время приема исследуемого лечения и в течение как минимум 12 месяцев после завершения всего лечения.
• Рентгенологически выявленное или симптоматическое заболевание ЦНС или заболевание ЦНС 3 (т. е. наличие ≥ 5/мкл лейкоцитов в спинномозговой жидкости). К участию в исследовании допускаются субъекты с адекватно пролеченным лейкозом ЦНС.
• Неконтролируемое, симптоматическое, интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, инфекции, психиатрические заболевания или социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или, по мнению ИП, представляют неприемлемый риск для субъекта.
• Нарушение сердечной функции (ФВ ЛЖ < 50%) по данным ЭХО или MUGA-сканирования.

• Исключаются пациенты со следующими сердечно-сосудистыми заболеваниями:

  • Застойная сердечная недостаточность III или IV стадии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до включения в исследование
  • Клинически значимая желудочковая аритмия или необъяснимые обмороки в анамнезе, которые не предположительно имеют вазовагальный характер или вызваны обезвоживанием.
• Положительные результаты серологического теста на ВИЧ
• Острая или хроническая инфекция HBV, оцениваемая по серологическим результатам (HBVsAg) или ПЦР, определяемая как HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Острая или хроническая инфекция ВГС, определяемая по серологическим результатам (ант ВГС) или ПЦР, определяемая как антитела ВГС+ с рефлексом на положительный результат ПЦР ВГС.
• Пациент/родитель/LAR не может дать информированное согласие/

Исключение субъектов: лечение CD371-специфичными/YSNVz/IL-18 CAR Т-клетками (Часть B)

• Переходная химиотерапия, проводимая менее чем за 1 неделю до введения LDC.

  o Исключение: прием гидроксимочевины можно продолжать за 72 часа до лейкафереза ​​или за 24 часа до НДК.

• Беременные или кормящие женщины
• Рентгенологически выявленное или симптоматическое заболевание ЦНС или заболевание ЦНС 3 (т. е. наличие ≥ 5/мкл лейкоцитов в спинномозговой жидкости). К участию в исследовании допускаются субъекты с адекватно пролеченным лейкозом ЦНС.
• Изолированное экстрамедуллярное заболевание
• Отсутствие подходящего донора/источника для аллогенной ТГСК по определению лечащего врача.
• Пациенты с предшествующей аллогенной ТГСК допускаются при условии, что ТГСК произошла > 3 месяцев до подписания МКФ и без постоянной потребности в системной терапии «трансплантат против хозяина».
• Неконтролируемое, симптоматическое, интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, инфекции, психиатрические заболевания или социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или, по мнению ИП, представляют неприемлемый риск для субъекта.
• Нарушение функции сердца (ФВЛЖ < 50%) по данным ECHO или MUGA-сканирования.

• Исключаются пациенты со следующими сердечно-сосудистыми заболеваниями:

  • Застойная сердечная недостаточность III или IV стадии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до включения в исследование
  • Клинически значимая желудочковая аритмия или необъяснимые обмороки в анамнезе, которые не предположительно имеют вазовагальный характер или вызваны обезвоживанием.
• Положительные результаты серологического анализа на ВИЧ.
• Острая или хроническая инфекция HBV, оцениваемая по серологическим результатам (HBVsAg) или ПЦР, определяемая как HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Острая или хроническая инфекция ВГС, определяемая по серологическим результатам (ант ВГС) или ПЦР, определяемая как антитела ВГС+ с рефлексом на положительный результат ПЦР ВГС.
• Активное второе злокачественное новообразование, требующее системного лечения, за исключением злокачественных новообразований, лечение которых проводится с лечебной целью и без признаков заболевания в течение > 2 лет до скрининга.
• Пациент/родитель/LAR не может дать информированное согласие
• Любое другое состояние/проблема, которая, по мнению лечащего врача, делает пациента непригодным для участия в исследовании; условия, которые, по мнению главного исследователя, могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования или не отвечают интересам пациента.