A CD371-YSNVZIL-18 CAR T-sejtek vizsgálata akut myeloid leukémiában szenvedőkben

Bevételi kritériumok:

Tárgy: T-sejtek gyűjtése (A rész)

• A CD371+ AML története

  • Bármilyen betegségi állapot begyűjthető
  • CD371 expressziója bármilyen szinten AML-blasztokon (bármilyen kimutatási módszer, beleértve az IHC-t és/vagy az áramlási citometriát)

• Kor/Súly

  • Gyermekgyógyászat: ≥ 1 év és ≥ 10 kg begyűjtésre
  • Felnőttek: nincs korlátozva a kor/súly a begyűjtésnél

• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében allo-HCT szerepel, jogosultak a gyűjtésre, ha:

  • ≥ 100 nappal a transzplantáció után
  • nincs bizonyíték az aktív GVHD-re
  • az immunszuppresszív szereket a begyűjtés előtt 30 napig le kell tiltani (a kortikoszteroidok fiziológiás dózisa elfogadható)

Alany felvétele: Kezelés CD371-specifikus/YSNVz/IL-18 CAR T-sejtekkel (B. rész)

• Relapszusos/refrakter CD371+ AML (az alább meghatározott kritériumoknak való megfelelés):

  o Primer refrakter AML: A betegek a betegség szempontjából jogosultak abban az esetben, ha a következő sémák közül egy vagy több nem érik el a CR-t, CRh-t vagy CRi-t:

• Két vagy több standard intenzív indukciós kemoterápia (pl. citarabin és daunorubicin „7+3”, MEC, HiDAC, FLAG+idarubicin stb.);
• Két vagy több ciklus Venetoclax a következők egyikével (azacitidin VAGY decitabin VAGY alacsony dózisú citarabin) kombinálva, más szerekkel vagy anélkül;

• Hat vagy több ciklus azacitidin monoterápia VAGY négy vagy több decitabin monoterápia

  • Korai első relapszus: A betegek a betegség szempontjából alkalmasak az első morfológiai relapszus vagy új extramedulláris betegség esetén, kevesebb mint 12 hónappal azután, hogy előzőleg CR, CRh vagy CRi érték el az AML-irányított terápiát követően.
  • Késői első relapszus: Azok a betegek, akiknél az első morfológiai relapszus vagy új extramedulláris betegség ≥12 hónappal azután, hogy korábban elérték a CR, CRh vagy CRi-t az AML-irányított terápiát követően, reagálhatnak az intenzív újraindukcióra a kezdeti indukciós sémával, és betegség szempontjából nem alkalmasak kivéve, ha a kezelő vizsgáló úgy érzi, hogy a beteg számára nem valószínű, hogy a kezdeti indukciós séma megismétlése hasznot hoz (például a CR-t követő 12 hónapos relapszus folyamatos azacitidin/venetoklax terápia mellett), ebben az esetben a felvétel megfontolásának indokait egyértelműen dokumentálni kell, és a kockázatokat, előnyökről és alternatívákról beszélünk a pácienssel.
  • Előrehaladott betegség: A betegek a betegség szempontjából alkalmasak a reindukciós terápiára refrakter kiújult AML, az allogén vérképző sejt transzplantációt követő relapszus vagy a második vagy későbbi relapszus esetén.
  • Betegségre való alkalmassági szempontok minden beteg esetében: A relapszusban vagy refrakter AML-ben szenvedő, fogékony mutációkkal rendelkező betegek, amelyekre FDA által jóváhagyott terápia (például IDH1 mutáció, ivosidenib; IDH2 mutáció, enasidenib; FLT3-ITD/TKD, gilteritinib) nem jogosult betegség perspektívája, kivéve, ha megfelelnek az alábbi kritériumok közül egynek vagy többnek:
• A CR, CRh vagy CRi el nem érése a kiújuló vagy refrakter AML egy vagy több célzott terápiájával végzett terápia után, amely a hatásos mutáció(k)ra irányul;
• Egy vagy több célzott terápia intoleranciája a relapszusos vagy refrakter AML-re, amely a bevethető mutáció(k)ra irányul;

• A kezelő vizsgáló úgy véli, hogy a beteg valószínűleg nem részesülne az FDA által jóváhagyott célzott terápiából a betegség jellemzői alapján, ebben az esetben a felvétel megfontolásának indokait egyértelműen dokumentálni kell, és a kockázatokat, előnyöket és alternatívákat meg kell beszélni a pácienssel. Életkor: bármely életkor alkalmas. kezelésre, ha beszedhető

  o Az első dóziscsoport első 3 betegének 16 évesnél idősebbnek kell lennie, míg a következő csoportokban az első 2 betegnek 16 évesnél idősebbnek kell lennie (lásd 10.4 pont).

• Megfelelő teljesítmény állapot:

  • Életkor ≥ 16 év: ECOG ≤ 1 vagy Karnosfsky ≥ 60
  • 16 év alatti életkor: Lansky ≥ 60 év

• Azok a betegek, akiknek anamnézisében allo-HCT szerepel, jogosultak a kezelésre, ha:

  • ≥ 100 nappal a transzplantáció után
  • nincs bizonyíték az aktív GVHD-re
  • minden szisztémás immunszuppresszív szer szedése a kezelés előtt 30 napig (a kortikoszteroidok fiziológiás dózisa elfogadható)
  • A kezelőorvos a beteget a második allogén HSCT jelöltjének tekinti
• Az allogén HSCT megfelelő donorának/forrásának azonosítása a kezelőorvos által meghatározottak szerint.

• Megfelelő szervműködésre van szükség, az alábbiak szerint:

  • Máj: A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 mg/dl, kivéve, ha jóindulatú veleszületett hiperbilirubinémia, vagy ha nem feltételezik, hogy betegséggel kapcsolatos.
  • Máj: ALT és AST < a normálérték felső határának háromszorosa, hacsak nem feltételezik, hogy betegséggel kapcsolatosak.
  • Vese: szérum kreatinin < 2,0 mg/100 ml (> 18 év) vagy ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határnak (ULN) az életkor szerint
• Ha a szérum kreatinin a normál tartományon kívül esik, akkor a CrCl > 40 ml/perc/1,73 m2 (számított vagy becsült) vagy GFR (mL/perc/1,73 m2) > 40%-a az életkorra előre jelzett normális értéknek.

Normál GFR életkor szerint Életkor: 1 hét / Átlagos GFR +/-SD (mL/perc/1,73 m2): 40,6 + / - 14,8 Életkor: 2-8 hét / Átlagos GFR +/-SD (mL/perc/1,73 m2): 65,8 + / - 24,8 Életkor: > 8 hét / Átlagos GFR +/-SD (mL/perc/1,73 m2): 95,7 +/- 21,7 Életkor: 2-12 év / Átlagos GFR +/-SD (mL/perc/1,73 m2): 133 +/- 27 Életkor: 13-21 év (férfiak) / Átlagos GFR +/-SD (mL/perc/1,73 m2): 140 +/- 30 Életkor: 13-21 év (nők) / Átlagos GFR +/-SD (mL/perc/1,73 m2): 126,0 + / - 22,0 Rövidítések: GFR, glomeruláris f filtrációs sebesség; SD, szórás

• 2 évesnél idősebbek: A normál GFR 100 ml/perc/1,73 m2.

• Csecsemők: A GFR-t a testfelület alapján korrigálni kell.

  • Szív: LVEF ≥ 50% MUGA vagy nyugalmi echokardiogram alapján.
  • Tüdő: Megfelelő tüdőfunkció a szoba levegőjének ≥ 92%-os oxigéntelítettsége alapján pulzoximetriával

Kizárási kritériumok:

Alany kizárása: T-sejtek gyűjtése (A rész)

• Terhes vagy szoptató nők; fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati kezelés alatt és a kezelés befejezése után legalább 12 hónapig
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha hajlandóak óvszert használni a közösülés során a vizsgálati kezelés alatt és legalább 12 hónapig az összes kezelés befejezése után
• Radiográfiailag kimutatott vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri betegség vagy CNS 3 betegség (azaz ≥ 5/ul fehérvérsejt jelenléte a cerebrospinalis folyadékban). A megfelelően kezelt központi idegrendszeri leukémiában szenvedő alanyok jogosultak.
• Kontrollálatlan, tünetekkel járó, interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzést, a pszichiátriai betegségeket vagy a szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy a PI véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelentenek az alany számára
• Károsodott szívműködés (LVEF < 50%) az ECHO vagy MUGA vizsgálat alapján

• A következő szívbetegségben szenvedő betegek kizárásra kerülnek:

  • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. stádiumú pangásos szívelégtelenség
  • Szívinfarktus ≤ 6 hónappal a felvétel előtt
  • Klinikailag jelentős kamrai arrhythmia vagy megmagyarázhatatlan ájulás a kórelőzményben, amelyről nem gondolják, hogy vazovagális jellegű, vagy kiszáradás miatt
• Pozitív szerológiai teszteredmények HIV-re
• Akut vagy krónikus HBV-fertőzés szerológiai (HBVsAg) vagy PCR-eredmények alapján, definíció szerint HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Akut vagy krónikus HCV-fertőzés szerológiai (HCV ab) vagy PCR eredmények alapján, HCV Ab+-ként definiálva pozitív HCV PCR-rel.
• A beteg/szülő/LAR nem tud tájékozott beleegyezést adni/

Alany kizárása: kezelés CD371-specifikus/YSNVz/IL-18 CAR T-sejtekkel (B rész)

• Áthidaló kemoterápia, amely kevesebb mint 1 héttel az LDC beadása előtt történik

  o Kivétel: a hidroxi-karbamid a leukaferézis előtt 72 órával vagy az LDC előtt 24 órával folytatható

• Terhes vagy szoptató nők
• Radiográfiailag kimutatott vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri betegség vagy CNS 3 betegség (azaz ≥ 5/ul fehérvérsejt jelenléte a cerebrospinalis folyadékban). A megfelelően kezelt központi idegrendszeri leukémiában szenvedő alanyok jogosultak.
• Izolált extramedulláris betegség
• A kezelőorvos által megállapított megfelelő donor/forrás hiánya az allogén HSCT-hez.
• A korábban allogén HSCT-ben szenvedő betegek mindaddig engedélyezettek, amíg a HSCT több mint 3 hónappal az ICF aláírása előtt történt, és nem szükséges a szisztémás graft versus-host terápia.
• Kontrollálatlan, tünetekkel járó, interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzést, a pszichiátriai betegségeket vagy a szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy a PI véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelentenek az alany számára
• Károsodott szívműködés (LVEF < 50%) az ECHO vagy MUGA vizsgálat alapján.

• A következő szívbetegségben szenvedő betegek kizárásra kerülnek:

  • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. stádiumú pangásos szívelégtelenség
  • Szívinfarktus ≤ 6 hónappal a felvétel előtt
  • Klinikailag jelentős kamrai arrhythmia vagy megmagyarázhatatlan ájulás a kórelőzményben, amelyről nem gondolják, hogy vazovagális jellegű, vagy kiszáradás miatt
• Pozitív szerológiai teszteredmények HIV-re.
• Akut vagy krónikus HBV-fertőzés szerológiai (HBVsAg) vagy PCR-eredmények alapján, definíció szerint HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Akut vagy krónikus HCV-fertőzés szerológiai (HCV ab) vagy PCR eredmények alapján, HCV Ab+-ként definiálva pozitív HCV PCR-rel.
• Aktív második rosszindulatú daganat, amely szisztémás kezelést igényel, kivéve a gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganatot, amely betegségre utaló jelek nélkül több mint 2 évig a szűrés előtt
• A beteg/szülő/LAR nem tud tájékozott beleegyezését adni
• Bármilyen egyéb olyan állapot/probléma, amely a kezelőorvos véleménye szerint a beteget alkalmatlanná tenné a vizsgálatra; olyan körülmények, amelyek a vizsgálatvezető véleménye szerint megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében a betegnek a részvétel érdekében.