Studie CD371-YSNVZIL-18 CAR T buněk u lidí s akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

Zahrnutí předmětu: Odběr T buněk (část A)

• Historie CD371+ AML

  • Jakýkoli stav onemocnění je způsobilý k odběru
  • Exprese CD371 na jakékoli úrovni na AML blastech (jakákoli metoda detekce včetně IHC a/nebo průtokové cytometrie)

• Věk/váha

  • Pediatrie: ≥ 1 rok a ≥ 10 kg k odběru
  • Dospělí: bez omezení věku/hmotnosti pro odběr

• Pacienti s anamnézou allo-HCT jsou způsobilí k odběru, pokud:

  • ≥ 100 dní po transplantaci
  • žádný důkaz aktivní GVHD
  • po dobu 30 dnů před odběrem vysadit jakákoli imunosupresiva (fyziologická dávka kortikosteroidů je přijatelná)

Zařazení subjektu: Léčba CD371-specifickými/YSNVz/IL-18 CAR T buňkami (část B)

• Relaps/refrakterní CD371+ AML (splňující kritéria definovaná níže):

  o Primární refrakterní AML: Pacienti jsou způsobilí z hlediska onemocnění v případě, že nedosáhnou CR, CRh nebo CRi po jednom nebo více z následujících režimů:

• Dva nebo více cyklů standardní intenzivní indukční chemoterapie (např. cytarabin a daunorubicin podávané jako "7+3", MEC, HiDAC, FLAG+idarubicin atd.);
• Dva nebo více cyklů venetoklaxu v kombinaci s jedním z následujících (azacitidin NEBO decitabin NEBO nízké dávky cytarabinu), s nebo bez jiných činidel;

• Šest nebo více cyklů monoterapie azacitidinem NEBO čtyři nebo více cyklů monoterapie decitabinem

  • Časný první relaps: Pacienti jsou způsobilí z hlediska onemocnění v případě prvního morfologického relapsu nebo nového extramedulárního onemocnění méně než 12 měsíců po předchozím dosažení CR, CRh nebo CRi po léčbě zaměřené na AML
  • Pozdní první relaps: Pacienti s prvním morfologickým relapsem nebo novým extramedulárním onemocněním ≥ 12 měsíců poté, co dříve dosáhli CR, CRh nebo CRi po léčbě zaměřené na AML, mohou reagovat na intenzivní reindukci pomocí počátečního indukčního režimu a z hlediska onemocnění nejsou způsobilí pokud se ošetřující zkoušející nedomnívá, že pacient pravděpodobně nebude mít prospěch z opakování úvodního indukčního režimu (například relaps, ke kterému dojde po 12 měsících do CR při kontinuální léčbě azacitidinem/venetoklaxem), v takovém případě musí být jasně zdokumentován důvod pro zvážení zařazení do studie a rizika, výhody a alternativy projednané s pacientem.
  • Pokročilé onemocnění: Pacienti jsou způsobilí z hlediska onemocnění v případě relapsu AML refrakterní na reindukční terapii, relapsu po alogenní transplantaci krvetvorných buněk nebo druhého či pozdějšího relapsu.
  • Zvažování způsobilosti pro onemocnění pro všechny pacienty: Pacienti s relabující nebo refrakterní AML s citlivými mutacemi, pro které existuje léčba schválená FDA (například mutace IDH1, ivosidenib; mutace IDH2, enasidenib; FLT3-ITD/TKD, gilteritinib) nejsou způsobilí z hlediska onemocnění, pokud nesplňují jedno nebo více z níže uvedených kritérií:
• Selhání při dosažení CR, CRh nebo CRi po terapii jednou nebo více cílenými terapiemi pro relabující nebo refrakterní AML zaměřenou na použitelnou mutaci (mutace);
• Nesnášenlivost jedné nebo více cílených terapií pro relabující nebo refrakterní AML zaměřenou na mutaci (mutace);

• Ošetřující zkoušející se domnívá, že je nepravděpodobné, že by pacient měl prospěch z cílené terapie schválené FDA na základě charakteristik onemocnění, v takovém případě musí být důvod zvažování zařazení jasně zdokumentován a rizika, přínosy a alternativy musí být prodiskutovány s pacientem Věk: vhodný je jakýkoli věk k ošetření, pokud je způsobilý k odběru

  o První 3 pacienti v kohortě s první dávkou musí být ve věku ≥ 16 let, zatímco první 2 pacienti v následujících kohortách musí být ve věku ≥ 16 let (viz bod 10.4).

• Přiměřený stav výkonu:

  • Věk ≥ 16 let: ECOG ≤ 1 nebo Karnosfsky ≥ 60
  • Věk < 16 let: Lansky ≥ 60

• Pacienti s anamnézou allo-HCT jsou způsobilí k léčbě, pokud:

  • ≥ 100 dní po transplantaci
  • žádný důkaz aktivní GVHD
  • vysadit na 30 dní před léčbou jakákoli systémová imunosupresiva (fyziologická dávka kortikosteroidů je přijatelná)
  • Ošetřující lékař považuje pacienta za kandidáta na druhou alogenní HSCT
• Identifikace vhodného dárce/zdroje pro alogenní HSCT, jak stanoví ošetřující lékař.

• Vyžaduje se adekvátní funkce orgánů, definovaná takto:

  • Jaterní: Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 mg/dl, pokud se nejedná o benigní kongenitální hyperbilirubinemii nebo pokud se nepředpokládá, že souvisí s onemocněním.
  • Jaterní: ALT a AST < 3násobek horní hranice normy, pokud se nepředpokládá, že souvisí s onemocněním.
  • Renální: sérový kreatinin < 2,0 mg/100 ml (> 18 let) nebo ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Pokud je sérový kreatinin mimo normální rozmezí, pak CrCl > 40 ml/min/1,73 m2 (vypočtené nebo odhadnuté) nebo GFR (ml/min/1,73 m2) > 40 % předpokládaného normálu pro věk.

Normální GFR podle věku: 1 týden / Průměrná GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 40,6 + / - 14,8 Věk: 2 - 8 týdnů / Průměrná GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 65,8 + / - 24,8 Věk: > 8 týdnů / Průměrná GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 95,7 +/- 21,7 Věk: 2 - 12 let / Průměrná GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 133 +/- 27 Věk: 13 - 21 let (muži) / Průměrná GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 140 +/- 30 Věk: 13 - 21 let (ženy) / Průměrná GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 126,0 +/- 22,0 Zkratky: GFR, glomerulární f filtrace; SD, standardní odchylka

• Starší než 2 roky: Normální GFR je 100 ml/min/1,73 m2.

• Kojenci: GFR musí být korigována na plochu tělesného povrchu.

  • Srdeční: LVEF ≥ 50 % podle MUGA nebo klidového echokardiogramu.
  • Plicní: Adekvátní plicní funkce hodnocená ≥ 92% saturací kyslíku na vzduchu v místnosti pomocí pulzní oxymetrie

Kritéria vyloučení:

Vyloučení předmětu: Odběr T buněk (část A)

• Těhotné nebo kojící ženy; ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají účinné metody antikoncepce během studijní léčby a po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení veškeré léčby
• sexuálně aktivní muži, pokud nejsou ochotni používat kondom během pohlavního styku během studie a po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení veškeré léčby
• Radiograficky detekované nebo symptomatické onemocnění CNS nebo onemocnění CNS 3 (tj. přítomnost ≥ 5/ul WBC v CSF). Vhodné jsou subjekty s adekvátně léčenou leukémií CNS.
• Nekontrolované, symptomatické, interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, infekce, psychiatrického onemocnění nebo sociálních situací, které by omezovaly dodržování studijních požadavků nebo by podle názoru PI představovaly pro subjekt nepřijatelné riziko.
• Porucha srdeční funkce (LVEF < 50 %) podle ECHO nebo MUGA skenu

• Pacienti s následujícími srdečními onemocněními budou vyloučeni:

  • Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením do studie
  • Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy, které nejsou považovány za vazovagální nebo v důsledku dehydratace
• Pozitivní výsledky sérologických testů na HIV
• Akutní nebo chronická infekce HBV hodnocená sérologickými (HBVsAg) nebo výsledky PCR, definovaná jako HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Akutní nebo chronická infekce HCV hodnocená sérologickými (HCV ab) nebo výsledky PCR, definovaná jako HCV Ab+ s reflexem na pozitivní HCV PCR
• Pacient/rodič/LAR není schopen dát informovaný souhlas/

Vyloučení subjektu: Léčba CD371-specifickými/YSNVz/IL-18 CAR T buňkami (část B)

• Překlenovací chemoterapie nastávající < 1 týden před podáním LDC

  o Výjimka: hydroxymočovina může pokračovat až 72 hodin před leukaferézou nebo 24 hodin před LDC

• Těhotné nebo kojící ženy
• Radiograficky detekované nebo symptomatické onemocnění CNS nebo onemocnění CNS 3 (tj. přítomnost ≥ 5/ul WBC v CSF). Vhodné jsou subjekty s adekvátně léčenou leukémií CNS.
• Izolované extramedulární onemocnění
• Nedostatek vhodného dárce/zdroje pro alogenní HSCT, jak stanoví ošetřující lékař.
• Pacienti s předchozí alogenní HSCT jsou povoleni, pokud HSCT nastalo > 3 měsíce před podepsáním ICF a bez trvalého požadavku na systémovou léčbu štěpu proti hostiteli
• Nekontrolované, symptomatické, interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, infekce, psychiatrického onemocnění nebo sociálních situací, které by omezovaly dodržování studijních požadavků nebo by podle názoru PI představovaly pro subjekt nepřijatelné riziko.
• Porucha srdeční funkce (LVEF < 50 %) podle ECHO nebo MUGA skenu.

• Pacienti s následujícími srdečními onemocněními budou vyloučeni:

  • Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením do studie
  • Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy, které nejsou považovány za vazovagální nebo v důsledku dehydratace
• Pozitivní výsledky sérologických testů na HIV.
• Akutní nebo chronická infekce HBV hodnocená sérologickými (HBVsAg) nebo výsledky PCR, definovaná jako HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Akutní nebo chronická infekce HCV hodnocená sérologickými (HCV ab) nebo výsledky PCR, definovaná jako HCV Ab+ s reflexem na pozitivní HCV PCR
• Aktivní druhá malignita, která vyžaduje systémovou léčbu, s výjimkou malignity léčené s kurativním záměrem a bez známek onemocnění déle než 2 roky před screeningem
• Pacient/rodič/LAR není schopen dát informovaný souhlas
• Jakýkoli jiný stav/problém, který by podle názoru ošetřujícího lékaře způsobil, že pacient není způsobilý pro studii; stavy, které by podle názoru hlavního zkoušejícího mohly zmást výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit.