En undersøgelse af CD371-YSNVZIL-18 CAR T-celler hos mennesker med akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

Emneinkludering: Indsamling af T-celler (del A)

• Historien om CD371+ AML

  • Enhver sygdomsstatus er berettiget til indsamling
  • Ekspression af CD371 på ethvert niveau på AML-blaster (enhver påvisningsmetode inklusive IHC og/eller flowcytometri)

• Alder/vægt

  • Pædiatri: ≥ 1 år og ≥ 10 kg til afhentning
  • Voksne: ingen grænse for alder/vægt til afhentning

• Patienter med en historie med allo-HCT er berettiget til indsamling, hvis:

  • ≥ 100 dage efter transplantation
  • ingen tegn på aktiv GVHD
  • af med eventuelle immunsuppressive midler i 30 dage før indsamling (fysiologisk dosis af kortikosteroider er acceptabel)

Emneinkludering: Behandling med CD371-specifikke/YSNVz/IL-18 CAR T-celler (del B)

• Tilbagefaldende/Refraktær CD371+ AML (opfylder kriterierne defineret nedenfor):

  o Primær refraktær AML: Patienter er kvalificerede fra sygdomsperspektiv i tilfælde af manglende opnåelse af en CR, CRh eller CRi efter en eller flere af følgende regimer:

• To eller flere forløb med standard intensiv induktionskemoterapi (f.eks. cytarabin og daunorubicin givet som "7+3", MEC, HiDAC, FLAG+idarubicin, etc.);
• To eller flere cyklusser af venetoclax i kombination med en af ​​følgende (azacitidin ELLER decitabin ELLER lavdosis cytarabin), med eller uden andre midler;

• Seks eller flere cyklusser af azacitidin monoterapi ELLER fire eller flere forløb med decitabin monoterapi

  • Tidligt første tilbagefald: Patienter er kvalificerede fra sygdomsperspektiv i tilfælde af første morfologiske tilbagefald eller ny ekstramedullær sygdom mindre end 12 måneder efter tidligere at have opnået CR, CRh eller CRi efter AML-styret terapi
  • Sen første tilbagefald: Patienter med første morfologiske tilbagefald eller ny ekstramedullær sygdom ≥12 måneder efter tidligere at have opnået CR, CRh eller CRi efter AML-styret terapi kan reagere på intensiv re-induktion ved hjælp af det indledende induktionsregime og ikke kvalificeret fra et sygdomsperspektiv medmindre den behandlende investigator føler, at det er usandsynligt, at patienten vil drage fordel af at gentage det indledende induktionsregime (f.eks. tilbagefald, der forekommer 12 måneder i CR på kontinuerlig azacitidin/venetoclax-behandling), i hvilket tilfælde begrundelsen for at overveje indskrivning skal være klart dokumenteret og risici, fordele og alternativer drøftet med patienten.
  • Avanceret sygdom: Patienter er kvalificerede fra sygdomsperspektiv i tilfælde af tilbagefald af AML, der er refraktær over for reinduktionsterapi, tilbagefald efter allogen hæmatopoietisk celletransplantation eller andet eller senere tilbagefald.
  • Overvejelser om sygdomsberettigelse for alle patienter: Patienter med recidiverende eller refraktær AML med modtagelige mutationer, for hvilke der er en FDA godkendt behandling (for eksempel IDH1-mutation, ivosidenib; IDH2-mutation, enasidenib; FLT3-ITD/TKD, gilteritinib) er ikke kvalificerede fra et sygdomsperspektiv, medmindre de opfylder et eller flere af nedenstående kriterier:
• Manglende opnåelse af CR, CRh eller CRi efter terapi med en eller flere målrettede terapier for recidiverende eller refraktær AML rettet mod den eller de handlingsbare mutationer;
• Intolerance over for en eller flere målrettede terapier for recidiverende eller refraktær AML rettet mod den eller de handlingsbare mutationer;

• Den behandlende investigator mener, at patienten sandsynligvis ikke vil drage fordel af FDA-godkendt målrettet behandling baseret på sygdomskarakteristika, i hvilket tilfælde begrundelsen for at overveje tilmelding skal være klart dokumenteret, og risici, fordele og alternativer skal diskuteres med patienten. Alder: enhver alder er berettiget til behandling, hvis det er berettiget til afhentning

  o De første 3 patienter i den første dosiskohorte skal være ≥ 16 år, mens de første 2 patienter i efterfølgende kohorter skal være ≥ 16 år (se pkt. 10.4)

• Tilstrækkelig præstationsstatus:

  • Alder ≥ 16 år: ECOG ≤ 1 eller Karnosfsky ≥ 60
  • Alder < 16 år: Lansky ≥ 60

• Patienter med en historie med allo-HCT er berettiget til behandling, hvis:

  • ≥ 100 dage efter transplantation
  • ingen tegn på aktiv GVHD
  • afbryde alle systemiske immunsuppressive midler i 30 dage før behandling (fysiologisk dosis af kortikosteroider er acceptabel)
  • Den behandlende læge anser patienten for at være en kandidat til anden allogen HSCT
• Identifikation af en egnet donor/kilde til allogen HSCT som bestemt af den behandlende læge.

• Tilstrækkelig organfunktion er påkrævet, defineret som følger:

  • Hepatisk: Serum total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, medmindre godartet medfødt hyperbilirubinæmi eller med mindre det antages at være sygdomsrelateret.
  • Hepatisk: ALAT og ASAT < 3 gange den øvre normalgrænse, medmindre det antages at være sygdomsrelateret.
  • Nyre: serumkreatinin < 2,0 mg/100 ml (> 18 år) eller ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Hvis serumkreatinin er uden for det normale område, er CrCl > 40 ml/min/1,73 m2 (beregnet eller estimeret) eller GFR (mL/min/1,73m2) > 40 % af forventet normal for alder.

Normal GFR efter alder Alder: 1 uge / gennemsnitlig GFR +/-SD (mL/min/1,73 m2): 40,6 + / - 14,8 Alder: 2 - 8 uger / Gennemsnitlig GFR +/-SD (mL/min/1,73 m2): 65,8 + / - 24,8 Alder: > 8 uger / Gennemsnitlig GFR +/-SD (mL/min/1,73 m2): 95,7 +/- 21,7 Alder: 2 - 12 år / Gennemsnitlig GFR +/-SD (mL/min/1,73 m2): 133 +/- 27 Alder: 13 - 21 år (mænd) / Gennemsnitlig GFR +/-SD (mL/min/1,73 m2): 140 +/- 30 Alder: 13 - 21 år (kvinder) / Gennemsnitlig GFR +/-SD (mL/min/1,73 m2): 126,0 + / - 22,0 Forkortelser: GFR, glomerulær f filtrationshastighed; SD, standardafvigelse

• Mere end 2 år gammel: Normal GFR er 100 ml/min/1,73 m2.

• Spædbørn: GFR skal korrigeres for kropsoverfladeareal.

  • Hjerte: LVEF ≥ 50 % ved MUGA eller hvileekkokardiogram.
  • Lunge: Tilstrækkelig lungefunktion vurderet ved ≥ 92 % iltmætning på rumluft ved pulsoximetri

Ekskluderingskriterier:

Emneudelukkelse: Indsamling af T-celler (del A)

• Gravide eller ammende kvinder; kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger effektive præventionsmetoder, mens de modtager undersøgelsesbehandling og i mindst 12 måneder efter, at al behandling er afsluttet
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de er villige til at bruge kondom under samleje, mens de modtager undersøgelsesbehandling og i mindst 12 måneder efter al behandling er afsluttet
• Radiografisk påvist eller symptomatisk CNS-sygdom eller CNS 3-sygdom (dvs. tilstedeværelse af ≥ 5/ul WBC i CSF). Personer med tilstrækkeligt behandlet CNS leukæmi er kvalificerede.
• Ukontrolleret, symptomatisk, interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til infektion, psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller efter PI's mening ville udgøre en uacceptabel risiko for forsøgspersonen
• Nedsat hjertefunktion (LVEF < 50 %) vurderet ved ECHO- eller MUGA-scanning

• Patienter med følgende hjertesygdomme vil blive udelukket:

  • New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt
  • Myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før indskrivning
  • Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope, menes ikke at være vasovagal eller på grund af dehydrering
• Positive serologiske testresultater for HIV
• Akut eller kronisk HBV-infektion vurderet ved serologiske (HBVsAg) eller PCR-resultater, defineret som HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Akut eller kronisk HCV-infektion vurderet ved serologiske (HCV ab) eller PCR-resultater, defineret som HCV Ab+ med refleks til positiv HCV PCR
• Patient/forælder/LAR kan ikke give informeret samtykke/

Emneudelukkelse: Behandling med CD371-specifikke/YSNVz/IL-18 CAR T-celler (del B)

• Bridging kemoterapi forekommende < 1 uge før administration af LDC

  o Undtagelse: hydroxyurinstof kan fortsættes op til 72 timer før leukaferese eller 24 timer før LDC

• Gravide eller ammende kvinder
• Radiografisk påvist eller symptomatisk CNS-sygdom eller CNS 3-sygdom (dvs. tilstedeværelse af ≥ 5/ul WBC i CSF). Personer med tilstrækkeligt behandlet CNS leukæmi er kvalificerede.
• Isoleret ekstramedullær sygdom
• Mangel på en egnet donor/kilde til allogen HSCT som bestemt af den behandlende læge.
• Patienter med tidligere allogen HSCT er tilladt, så længe HSCT fandt sted > 3 måneder før signering af ICF og uden løbende krav om systemisk graft-versus-host-terapi
• Ukontrolleret, symptomatisk, interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til infektion, psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller efter PI's mening ville udgøre en uacceptabel risiko for forsøgspersonen
• Nedsat hjertefunktion (LVEF < 50%) vurderet ved EKHO- eller MUGA-skanning.

• Patienter med følgende hjertesygdomme vil blive udelukket:

  • New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt
  • Myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før indskrivning
  • Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope, menes ikke at være vasovagal eller på grund af dehydrering
• Positive serologiske testresultater for HIV.
• Akut eller kronisk HBV-infektion vurderet ved serologiske (HBVsAg) eller PCR-resultater, defineret som HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Akut eller kronisk HCV-infektion vurderet ved serologiske (HCV ab) eller PCR-resultater, defineret som HCV Ab+ med refleks til positiv HCV PCR
• Aktiv anden malignitet, der kræver systemiske behandlinger, med undtagelse af malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på sygdom i > 2 år før screening
• Patient/forælder/LAR ude af stand til at give informeret samtykke
• Enhver anden tilstand/problem, som efter den behandlende læges mening ville gøre patienten ude af stand til at deltage i undersøgelsen; forhold, der efter hovedforskerens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage.