Un estudio de células T CAR CD371-YSNVZIL-18 en personas con leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

Inclusión del tema: Colección de células T (Parte A)

• Historia de la leucemia mieloide aguda CD371+

  • Cualquier estado de enfermedad es elegible para la recopilación.
  • Expresión de CD371 en cualquier nivel en blastos de AML (cualquier método de detección, incluida IHC y/o citometría de flujo)

• Edad/Peso

  • Pediatría: ≥ 1 año y ≥ 10kg para recogida
  • Adultos: sin límite de edad/peso para la recogida

• Los pacientes con antecedentes de allo-HCT son elegibles para la recolección si:

  • ≥ 100 días postrasplante
  • sin evidencia de GVHD activa
  • suspender cualquier agente inmunosupresor durante 30 días antes de la recolección (la dosis fisiológica de corticosteroides es aceptable)

Inclusión del tema: Tratamiento con células T CAR específicas de CD371/YSNVz/IL-18 (Parte B)

• AML CD371+ en recaída/refractaria (cumple con los criterios definidos a continuación):

  o AML refractaria primaria: los pacientes son elegibles desde la perspectiva de la enfermedad en caso de que no logren una CR, CRh o CRi después de uno o más de los siguientes regímenes:

• Dos o más ciclos de quimioterapia de inducción intensiva estándar (p. ej., citarabina y daunorrubicina administradas como "7+3", MEC, HiDAC, FLAG+idarrubicina, etc.);
• Dos o más ciclos de venetoclax en combinación con uno de los siguientes (azacitidina O decitabina O citarabina en dosis bajas), con o sin otros agentes;

• Seis o más ciclos de monoterapia con azacitidina O cuatro o más ciclos de monoterapia con decitabina

  • Primera recaída temprana: los pacientes son elegibles desde la perspectiva de la enfermedad en caso de una primera recaída morfológica o una nueva enfermedad extramedular menos de 12 meses después de haber alcanzado previamente RC, CRh o CRi después de la terapia dirigida a la AML.
  • Primera recaída tardía: los pacientes con primera recaída morfológica o nueva enfermedad extramedular ≥12 meses después de haber alcanzado previamente RC, CRh o CRi después de la terapia dirigida por AML pueden responder a la reinducción intensiva utilizando el régimen de inducción inicial y no son elegibles desde la perspectiva de la enfermedad. a menos que el investigador tratante considere que es poco probable que el paciente se beneficie al repetir el régimen de inducción inicial (por ejemplo, una recaída que ocurre 12 meses después de la RC con terapia continua con azacitidina/venetoclax), en cuyo caso la justificación para considerar la inscripción debe estar claramente documentada y los riesgos, beneficios y alternativas discutidas con el paciente.
  • Enfermedad avanzada: los pacientes son elegibles desde la perspectiva de la enfermedad en caso de recaída de leucemia mieloide aguda refractaria a la terapia de reinducción, recaída después de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas o una segunda o posterior recaída.
  • Consideraciones de elegibilidad de enfermedades para todos los pacientes: Los pacientes con AML en recaída o refractaria con mutaciones susceptibles para las cuales existe una terapia aprobada por la FDA (por ejemplo, mutación IDH1, ivosidenib; mutación IDH2, enasidenib; FLT3-ITD/TKD, gilteritinib) no son elegibles para una perspectiva de enfermedad a menos que cumplan uno o más de los siguientes criterios:
• No lograr CR, CRh o CRi después de la terapia con una o más terapias dirigidas para la AML en recaída o refractaria dirigida a las mutaciones procesables;
• Intolerancia a una o más terapias dirigidas para la leucemia mieloide aguda refractaria o en recaída dirigidas a las mutaciones procesables;

• El investigador tratante considera que es poco probable que el paciente se beneficie de la terapia dirigida aprobada por la FDA según las características de la enfermedad, en cuyo caso la justificación para considerar la inscripción debe estar claramente documentada y los riesgos, beneficios y alternativas deben discutirse con el paciente Edad: cualquier edad es elegible para tratamiento si es elegible para cobro

  o Los primeros 3 pacientes en la cohorte de la primera dosis deben tener ≥ 16 años de edad, mientras que los primeros 2 pacientes en cohortes posteriores deben tener ≥ 16 años de edad (ver Sección 10.4).

• Estado funcional adecuado:

  • Edad ≥ 16 años: ECOG ≤ 1 o Karnosfsky ≥ 60
  • Edad < 16 años: Lansky ≥ 60

• Los pacientes con antecedentes de allo-HCT son elegibles para el tratamiento si:

  • ≥ 100 días postrasplante
  • sin evidencia de GVHD activa
  • suspender cualquier agente inmunosupresor sistémico durante 30 días antes del tratamiento (la dosis fisiológica de corticosteroides es aceptable)
  • El médico tratante considera que el paciente es candidato para un segundo TCMH alogénico
• Identificación de un donante/fuente adecuado para TCMH alogénico según lo determine el médico tratante.

• Se requiere una función orgánica adecuada, definida de la siguiente manera:

  • Hepático: Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 mg/dL, a menos que haya hiperbilirrubinemia congénita benigna o que se crea que está relacionada con una enfermedad.
  • Hepático: ALT y AST <3 veces el límite superior normal a menos que se crea que está relacionado con la enfermedad.
  • Renal: creatinina sérica < 2,0 mg/100 ml (> 18 años) o ≤ 2,5 x límite superior normal institucional (LSN) para la edad
• Si la creatinina sérica está fuera del rango normal, entonces CrCl > 40 ml/min/1,73 m2 (calculado o estimado) o TFG (mL/min/1,73m2) > 40% de lo normal previsto para la edad.

TFG normal por edad Edad: 1 semana / TFG media +/-DE (mL/min/1,73 m2): 40,6 +/- 14,8 Edad: 2 - 8 semanas / TFG medio +/-DE (mL/min/1,73 m2): 65,8 +/- 24,8 Edad: > 8 semanas / TFG medio +/-DE (mL/min/1,73 m2): 95,7 +/- 21,7 Edad: 2 - 12 años / TFG medio +/-DE (mL/min/1,73 m2): 133 +/- 27 Edad: 13 - 21 años (hombres) / TFG medio +/-DE (mL/min/1,73 m2): 140 +/- 30 Edad: 13 - 21 años (mujeres) / TFG medio +/-DE (mL/min/1,73 m2): 126,0 +/- 22,0 Abreviaturas: TFG, tasa de filtración glomerular f; DE, desviación estándar

• Mayores de 2 años: la TFG normal es de 100 ml/min/1,73 m2.

• Lactantes: la TFG debe corregirse según la superficie corporal.

  • Cardíaco: FEVI ≥ 50% por MUGA o ecocardiograma en reposo.
  • Pulmonar: función pulmonar adecuada evaluada por ≥ 92% de saturación de oxígeno en aire ambiente mediante oximetría de pulso

Criterio de exclusión:

Exclusión de sujetos: Colección de células T (Parte A)

• Mujeres embarazadas o lactantes; Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces mientras reciben el tratamiento del estudio y durante al menos 12 meses después de finalizar todo el tratamiento.
• Hombres sexualmente activos, a menos que estén dispuestos a usar condón durante las relaciones sexuales mientras reciben el tratamiento del estudio y durante al menos 12 meses después de finalizar todo el tratamiento.
• Enfermedad del SNC o enfermedad del SNC 3 sintomática o detectada radiográficamente (es decir, presencia de ≥ 5/ul de leucocitos en el LCR). Son elegibles los sujetos con leucemia del SNC tratada adecuadamente.
• Enfermedad intercurrente, sintomática y no controlada que incluye, entre otras, infecciones, enfermedades psiquiátricas o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o que, en opinión del IP, representarían un riesgo inaceptable para el sujeto.
• Función cardíaca deteriorada (FEVI <50%) según lo evaluado por exploración ECHO o MUGA

• Se excluirán los pacientes con las siguientes afecciones cardíacas:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la inscripción
  • Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable, que no se cree que sea de naturaleza vasovagal o debido a deshidratación.
• Resultados positivos de la prueba serológica para el VIH.
• Infección aguda o crónica por VHB evaluada mediante resultados serológicos (HBVsAg) o PCR, definida como HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Infección aguda o crónica por VHC según lo evaluado mediante resultados serológicos (VHC ab) o PCR, definido como VHC Ab+ con reflejo a PCR de VHC positivo.
• Paciente/padre/LAR incapaz de dar su consentimiento informado/

Exclusión de sujetos: Tratamiento con células T CAR específicas de CD371/YSNVz/IL-18 (Parte B)

• Quimioterapia puente que ocurre < 1 semana antes de la administración de LDC

  o Excepción: la hidroxiurea se puede continuar hasta 72 horas antes de la leucoféresis o 24 horas antes de la LDC

• Mujeres embarazadas o lactantes
• Enfermedad del SNC o enfermedad del SNC 3 sintomática o detectada radiográficamente (es decir, presencia de ≥ 5/ul de leucocitos en el LCR). Son elegibles los sujetos con leucemia del SNC tratada adecuadamente.
• Enfermedad extramedular aislada
• Falta de un donante/fuente adecuado para el TCMH alogénico según lo determine el médico tratante.
• Se permiten pacientes con TCMH alogénico previo siempre que el TCMH haya ocurrido > 3 meses antes de firmar el ICF y sin necesidad continua de terapia sistémica de injerto contra huésped.
• Enfermedad intercurrente, sintomática y no controlada que incluye, entre otras, infecciones, enfermedades psiquiátricas o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o que, en opinión del IP, representarían un riesgo inaceptable para el sujeto.
• Función cardíaca deteriorada (FEVI <50%) según la evaluación mediante exploración ECHO o MUGA.

• Se excluirán los pacientes con las siguientes afecciones cardíacas:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la inscripción
  • Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable, que no se cree que sea de naturaleza vasovagal o debido a deshidratación.
• Resultados positivos de las pruebas serológicas para VIH.
• Infección aguda o crónica por VHB evaluada mediante resultados serológicos (HBVsAg) o PCR, definida como HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Infección aguda o crónica por VHC según lo evaluado mediante resultados serológicos (VHC ab) o PCR, definido como VHC Ab+ con reflejo a PCR de VHC positivo.
• Segunda neoplasia maligna activa que requiere tratamientos sistémicos, con excepción de la neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad durante > 2 años antes de la detección.
• Paciente/padre/LAR incapaz de dar su consentimiento informado
• Cualquier otra condición/problema que, en opinión del médico tratante, haría que el paciente no fuera elegible para el estudio; condiciones que, en opinión del investigador principal, podrían confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no es lo mejor para el paciente participar.