Eine Studie über CD371-YSNVZIL-18-CAR-T-Zellen bei Menschen mit akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

Themeneinschluss: Sammlung von T-Zellen (Teil A)

• Geschichte von CD371+ AML

  • Jeder Krankheitsstatus kann erfasst werden
  • Expression von CD371 auf jedem Niveau auf AML-Blasten (jede Nachweismethode einschließlich IHC und/oder Durchflusszytometrie)

• Alter/Gewicht

  • Pädiatrie: ≥ 1 Jahr und ≥ 10 kg zur Sammlung
  • Erwachsene: Keine Alters-/Gewichtsbeschränkung für die Abholung

• Patienten mit allo-HCT in der Vorgeschichte haben Anspruch auf eine Sammlung, wenn:

  • ≥ 100 Tage nach der Transplantation
  • kein Hinweis auf eine aktive GVHD
  • 30 Tage vor der Entnahme alle Immunsuppressiva absetzen (physiologische Dosis von Kortikosteroiden ist akzeptabel)

Einschluss des Probanden: Behandlung mit CD371-spezifischen/YSNVz/IL-18-CAR-T-Zellen (Teil B)

• Rezidivierte/refraktäre CD371+ AML (erfüllt die unten definierten Kriterien):

  o Primäre refraktäre AML: Patienten sind aus Krankheitssicht berechtigt, wenn nach einer oder mehreren der folgenden Therapien kein CR, CRh oder CRi erreicht wird:

• Zwei oder mehr Kurse einer standardmäßigen intensiven Induktionschemotherapie (z. B. Cytarabin und Daunorubicin, verabreicht als „7+3“, MEC, HiDAC, FLAG+Idarubicin usw.);
• Zwei oder mehr Zyklen Venetoclax in Kombination mit einem der folgenden Mittel (Azacitidin ODER Decitabin ODER niedrig dosiertes Cytarabin), mit oder ohne andere Wirkstoffe;

• Sechs oder mehr Zyklen Azacitidin-Monotherapie ODER vier oder mehr Zyklen Decitabin-Monotherapie

  • Früher erster Rückfall: Patienten sind aus krankheitstechnischer Sicht geeignet, wenn der erste morphologische Rückfall oder eine neue extramedulläre Erkrankung weniger als 12 Monate nach dem Erreichen von CR, CRh oder CRi nach AML-gerichteter Therapie auftritt
  • Spätes erstes Rezidiv: Patienten mit einem ersten morphologischen Rezidiv oder einer neuen extramedullären Erkrankung ≥ 12 Monate nach Erreichen von CR, CRh oder CRi nach AML-gerichteter Therapie können auf eine intensive Reinduktion unter Verwendung des anfänglichen Induktionsschemas ansprechen und sind aus krankheitstechnischer Sicht nicht geeignet es sei denn, der behandelnde Prüfer ist der Ansicht, dass der Patient wahrscheinlich keinen Nutzen aus der Wiederholung des anfänglichen Induktionsschemas ziehen wird (z. B. wenn nach 12 Monaten der CR unter kontinuierlicher Azacitidin/Venetoclax-Therapie ein Rückfall auftritt). In diesem Fall müssen die Gründe für die Erwägung einer Aufnahme klar dokumentiert werden und Risiken, Vorteile und mit dem Patienten besprochene Alternativen.
  • Fortgeschrittene Erkrankung: Patienten sind aus krankheitstechnischer Sicht berechtigt, wenn eine rezidivierende AML auftritt, die auf eine Reinduktionstherapie nicht anspricht, ein Rückfall nach einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation oder ein zweiter oder späterer Rückfall auftritt.
  • Überlegungen zur Eignung einer Krankheit für alle Patienten: Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit anfälligen Mutationen, für die es eine von der FDA zugelassene Therapie gibt (z. B. IDH1-Mutation, Ivosidenib; IDH2-Mutation, Enasidenib; FLT3-ITD/TKD, Gilteritinib), sind von der Teilnahme ausgeschlossen eine Krankheitsperspektive, es sei denn, sie erfüllen eines oder mehrere der folgenden Kriterien:
• Nichterreichen von CR, CRh oder CRi nach der Therapie mit einer oder mehreren gezielten Therapien für rezidivierte oder refraktäre AML, die auf die umsetzbare(n) Mutation(en) gerichtet sind;
• Unverträglichkeit gegenüber einer oder mehreren gezielten Therapien für rezidivierte oder refraktäre AML, die auf die umsetzbare(n) Mutation(en) gerichtet sind;

• Der behandelnde Prüfer ist der Ansicht, dass der Patient wahrscheinlich nicht von einer von der FDA zugelassenen gezielten Therapie auf der Grundlage der Krankheitsmerkmale profitieren würde. In diesem Fall muss die Begründung für die Erwägung einer Aufnahme klar dokumentiert werden und Risiken, Vorteile und Alternativen mit dem Patienten besprochen werden. Alter: Jedes Alter ist geeignet zur Behandlung, sofern zur Abholung berechtigt

  o Die ersten 3 Patienten in der ersten Dosiskohorte müssen ≥ 16 Jahre alt sein, während die ersten 2 Patienten in den nachfolgenden Kohorten ≥ 16 Jahre alt sein müssen (siehe Abschnitt 10.4)

• Angemessener Leistungsstatus:

  • Alter ≥ 16 Jahre: ECOG ≤ 1 oder Karnosfsky ≥ 60
  • Alter < 16 Jahre: Lansky ≥ 60

• Patienten mit allo-HCT in der Vorgeschichte haben Anspruch auf eine Behandlung, wenn:

  • ≥ 100 Tage nach der Transplantation
  • kein Hinweis auf eine aktive GVHD
  • 30 Tage vor der Behandlung alle systemischen Immunsuppressiva absetzen (physiologische Dosis von Kortikosteroiden ist akzeptabel)
  • Der behandelnde Arzt betrachtet den Patienten als Kandidaten für eine zweite allogene HSZT
• Identifizierung eines geeigneten Spenders/einer geeigneten Quelle für die allogene HSZT nach Festlegung durch den behandelnden Arzt.

• Es ist eine ausreichende Organfunktion erforderlich, die wie folgt definiert ist:

  • Hepatisch: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 mg/dl, es sei denn, es liegt eine gutartige angeborene Hyperbilirubinämie vor oder es wird angenommen, dass sie krankheitsbedingt ist.
  • Leber: ALT und AST < 3-fache Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es wird vermutet, dass sie krankheitsbedingt sind.
  • Nieren: Serumkreatinin < 2,0 mg/100 ml (> 18 Jahre) oder ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Wenn das Serumkreatinin außerhalb des normalen Bereichs liegt, ist CrCl > 40 ml/min/1,73 m2 (berechnet oder geschätzt) oder GFR (ml/min/1,73 m2) > 40 % des für das Alter vorhergesagten Normalwerts.

Normale GFR nach Alter: 1 Woche / Mittlere GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 40,6 +/- 14,8 Alter: 2–8 Wochen / Mittlere GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 65,8 +/- 24,8 Alter: > 8 Wochen / Mittlere GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 95,7 +/- 21,7 Alter: 2 – 12 Jahre / Mittlere GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 133 +/- 27 Alter: 13 – 21 Jahre (Männer) / Mittlere GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 140 +/- 30 Alter: 13 – 21 Jahre (Frauen) / Mittlere GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 126,0 + / - 22,0 Abkürzungen: GFR, glomeruläre F-Filtrationsrate; SD, Standardabweichung

• Älter als 2 Jahre: Die normale GFR beträgt 100 ml/min/1,73 m2.

• Kleinkinder: Die GFR muss um die Körperoberfläche korrigiert werden.

  • Herz: LVEF ≥ 50 % gemäß MUGA oder Ruheechokardiogramm.
  • Lungenfunktion: Angemessene Lungenfunktion, beurteilt anhand einer Sauerstoffsättigung der Raumluft von ≥ 92 % mittels Pulsoximetrie

Ausschlusskriterien:

Probandenausschluss: Sammlung von T-Zellen (Teil A)

• Schwangere oder stillende Frauen; Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Studienmedikation und für mindestens 12 Monate nach Abschluss aller Behandlungen wirksame Verhütungsmethoden an
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie sind bereit, beim Geschlechtsverkehr während der Studienbehandlung und für mindestens 12 Monate nach Abschluss aller Behandlungen ein Kondom zu verwenden
• Röntgenologisch nachgewiesene oder symptomatische ZNS-Erkrankung oder ZNS-3-Erkrankung (d. h. Vorhandensein von ≥ 5/ul Leukozyten im Liquor). Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit ausreichend behandelter ZNS-Leukämie.
• Unkontrollierte, symptomatische, interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen, psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden oder nach Ansicht des PI ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen würden
• Beeinträchtigte Herzfunktion (LVEF < 50 %), beurteilt durch ECHO- oder MUGA-Scan

• Patienten mit folgenden Herzerkrankungen werden ausgeschlossen:

  • Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der Einschreibung
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder ungeklärter Synkopen, von denen nicht angenommen wird, dass sie vasovagaler Natur sind oder auf Dehydration zurückzuführen sind
• Positive serologische Testergebnisse für HIV
• Akute oder chronische HBV-Infektion, beurteilt durch serologische (HBVsAg) oder PCR-Ergebnisse, definiert als HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Akute oder chronische HCV-Infektion, beurteilt durch serologische (HCV-Ak) oder PCR-Ergebnisse, definiert als HCV-Ak+ mit Reflex auf positive HCV-PCR
• Patient/Elternteil/LAR nicht in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben/

Probandenausschluss: Behandlung mit CD371-spezifischen/YSNVz/IL-18-CAR-T-Zellen (Teil B)

• Überbrückungschemotherapie erfolgt < 1 Woche vor der Verabreichung von LDC

  o Ausnahme: Hydroxyharnstoff kann bis zu 72 Stunden vor der Leukapherese oder 24 Stunden vor der LDC fortgesetzt werden

• Schwangere oder stillende Frauen
• Röntgenologisch nachgewiesene oder symptomatische ZNS-Erkrankung oder ZNS-3-Erkrankung (d. h. Vorhandensein von ≥ 5/ul Leukozyten im Liquor). Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit ausreichend behandelter ZNS-Leukämie.
• Isolierte extramedulläre Erkrankung
• Fehlen eines geeigneten Spenders/einer geeigneten Quelle für die allogene HSZT nach Feststellung des behandelnden Arztes.
• Patienten mit vorheriger allogener HSZT sind zugelassen, solange die HSZT > 3 Monate vor der Unterzeichnung der ICF stattgefunden hat und ohne dass eine systemische Transplantat-gegen-Wirt-Therapie erforderlich ist
• Unkontrollierte, symptomatische, interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen, psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden oder nach Ansicht des PI ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen würden
• Beeinträchtigte Herzfunktion (LVEF < 50 %), beurteilt durch ECHO- oder MUGA-Scan.

• Patienten mit folgenden Herzerkrankungen werden ausgeschlossen:

  • Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der Einschreibung
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder ungeklärter Synkopen, von denen nicht angenommen wird, dass sie vasovagaler Natur sind oder auf Dehydration zurückzuführen sind
• Positive serologische Testergebnisse für HIV.
• Akute oder chronische HBV-Infektion, beurteilt durch serologische (HBVsAg) oder PCR-Ergebnisse, definiert als HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Akute oder chronische HCV-Infektion, beurteilt durch serologische (HCV-Ak) oder PCR-Ergebnisse, definiert als HCV-Ak+ mit Reflex auf positive HCV-PCR
• Aktives zweites Malignom, das systemische Behandlungen erfordert, mit Ausnahme von Malignomen, die mit kurativer Absicht und ohne Krankheitsnachweis für > 2 Jahre vor dem Screening behandelt wurden
• Patient/Elternteil/LAR nicht in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben
• Alle anderen Erkrankungen/Probleme, die nach Ansicht des behandelnden Arztes dazu führen würden, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen kann; Bedingungen, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen.