Um estudo de células T CAR CD371-YSNVZIL-18 em pessoas com leucemia mieloide aguda

Critério de inclusão:

Inclusão de Assunto: Coleta de células T (Parte A)

• História da LMA CD371+

  • Qualquer estado de doença é elegível para coleta
  • Expressão de CD371 em qualquer nível em blastos de LMA (qualquer método de detecção, incluindo IHQ e/ou citometria de fluxo)

• Idade/Peso

  • Pediatria: ≥ 1 ano e ≥ 10kg para coleta
  • Adultos: sem limite de idade/peso para coleta

• Pacientes com histórico de alo-HCT são elegíveis para coleta se:

  • ≥ 100 dias pós-transplante
  • nenhuma evidência de GVHD ativa
  • suspender quaisquer agentes imunossupressores por 30 dias antes da coleta (dose fisiológica de corticosteróides é aceitável)

Inclusão de Assunto: Tratamento com células T CAR específicas para CD371/YSNVz/IL-18 (Parte B)

• LMA CD371+ recidivante/refratária (atendendo aos critérios definidos abaixo):

  o LMA refratária primária: os pacientes são elegíveis do ponto de vista da doença no caso de falha em atingir uma CR, CRh ou CRi após um ou mais dos seguintes regimes:

• Dois ou mais cursos de quimioterapia de indução intensiva padrão (por exemplo, citarabina e daunorrubicina administradas como "7+3", MEC, HiDAC, FLAG+idarrubicina, etc.);
• Dois ou mais ciclos de venetoclax em combinação com um dos seguintes (azacitidina OU decitabina OU citarabina em dose baixa), com ou sem outros agentes;

• Seis ou mais ciclos de monoterapia com azacitidina OU quatro ou mais ciclos de monoterapia com decitabina

  • Primeira recidiva precoce: os pacientes são elegíveis do ponto de vista da doença no caso de primeira recidiva morfológica ou nova doença extramedular menos de 12 meses após terem alcançado RC, CRh ou CRi após terapia dirigida a LMA
  • Primeira recidiva tardia: Pacientes com primeira recidiva morfológica ou nova doença extramedular ≥12 meses após terem alcançado RC, CRh ou CRi após terapia dirigida a LMA podem responder à reindução intensiva usando o regime de indução inicial e não são elegíveis do ponto de vista da doença a menos que o investigador responsável pelo tratamento sinta que é improvável que o paciente se beneficie da repetição do regime de indução inicial (por exemplo, recaída ocorrendo 12 meses após a RC com terapia contínua com azacitidina/venetoclax), caso em que a justificativa para considerar a inscrição deve ser claramente documentada e os riscos, benefícios e alternativas discutidas com o paciente.
  • Doença avançada: os pacientes são elegíveis do ponto de vista da doença em caso de recidiva de LMA refratária à terapia de reindução, recidiva após transplante alogênico de células hematopoiéticas ou segunda recidiva ou recidiva posterior.
  • Considerações de elegibilidade da doença para todos os pacientes: Pacientes com LMA recidivante ou refratária com mutações suscetíveis para as quais existe uma terapia aprovada pela FDA (por exemplo, mutação IDH1, ivosidenib; mutação IDH2, enasidenib; FLT3-ITD/TKD, gilteritinib) não são elegíveis para uma perspectiva de doença, a menos que atendam a um ou mais dos critérios abaixo:
• Falha em atingir CR, CRh ou CRi após terapia com uma ou mais terapias direcionadas para LMA recidivante ou refratária direcionada à(s) mutação(ões) acionáveis;
• Intolerância a uma ou mais terapias direcionadas para LMA recidivante ou refratária direcionada à(s) mutação(ões) acionáveis;

• O investigador responsável pelo tratamento sente que é improvável que o paciente se beneficie da terapia direcionada aprovada pela FDA com base nas características da doença, caso em que a justificativa para considerar a inscrição deve ser claramente documentada e os riscos, benefícios e alternativas discutidos com o paciente Idade: qualquer idade é elegível para tratamento se elegível para coleta

  o Os primeiros 3 pacientes na coorte da primeira dose devem ter ≥ 16 anos de idade, enquanto os primeiros 2 pacientes nas coortes subsequentes devem ter ≥ 16 anos de idade (ver Seção 10.4).

• Status de desempenho adequado:

  • Idade ≥ 16 anos: ECOG ≤ 1 ou Karnosfsky ≥ 60
  • Idade <16 anos: Lansky ≥ 60

• Pacientes com histórico de alo-HCT são elegíveis para tratamento se:

  • ≥ 100 dias pós-transplante
  • nenhuma evidência de GVHD ativa
  • suspender quaisquer agentes imunossupressores sistêmicos por 30 dias antes do tratamento (a dose fisiológica de corticosteróides é aceitável)
  • O médico responsável pelo tratamento considera o paciente candidato ao segundo TCTH alogênico
• Identificação de um doador/fonte adequado para TCTH alogênico, conforme determinado pelo médico assistente.

• É necessária a função adequada do órgão, definida da seguinte forma:

  • Hepática: Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 mg/dL, a menos que hiperbilirrubinemia congênita benigna ou a menos que se considere estar relacionada à doença.
  • Hepático: ALT e AST < 3 vezes o limite superior do normal, a menos que seja considerado relacionado à doença.
  • Renal: creatinina sérica < 2,0 mg/100 ml (> 18 anos) ou ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal (LSN) para idade
• Se a creatinina sérica estiver fora da faixa normal, então CrCl > 40 mL/min/1,73m2 (calculada ou estimada) ou TFG (mL/min/1,73m2) > 40% do normal previsto para a idade.

TFG normal por idade Idade: 1 semana / TFG média +/-DP (mL/min/1,73 m2): 40,6 +/- 14,8 Idade: 2 - 8 semanas / TFG média +/-DP (mL/min/1,73 m2): 65,8 +/- 24,8 Idade: > 8 semanas / TFG média +/-DP (mL/min/1,73 m2): 95,7 +/- 21,7 Idade: 2 - 12 anos / TFG média +/-DP (mL/min/1,73 m2): 133 +/- 27 Idade: 13 - 21 anos (homens) / TFG média +/-DP (mL/min/1,73 m2): 140 +/- 30 Idade: 13 - 21 anos (mulheres) / TFG média +/-DP (mL/min/1,73 m2): 126,0 +/- 22,0 Abreviaturas: TFG, taxa de filtração glomerular; DP, desvio padrão

• Maior de 2 anos: TFG normal é 100 mL/min/1,73m2.

• Bebês: a TFG deve ser corrigida para a área de superfície corporal.

  • Cardíaco: FEVE ≥ 50% por MUGA ou ecocardiograma de repouso.
  • Pulmonar: Função pulmonar adequada avaliada por ≥ 92% de saturação de oxigênio em ar ambiente por oximetria de pulso

Critério de exclusão:

Exclusão de Assunto: Coleta de células T (Parte A)

• Mulheres grávidas ou lactantes; mulheres em idade fértil, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento do estudo e por pelo menos 12 meses após o término de todo o tratamento
• Homens sexualmente ativos, a menos que estejam dispostos a usar preservativo durante a relação sexual enquanto recebem o tratamento do estudo e por pelo menos 12 meses após o término de todo o tratamento
• Doença do SNC detectada radiograficamente ou sintomática ou doença do SNC 3 (ou seja, presença de ≥ 5/ul de leucócitos no LCR). Indivíduos com leucemia do SNC tratada adequadamente são elegíveis.
• Doença intercorrente não controlada, sintomática, incluindo, entre outros, infecção, doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo ou, na opinião do PI, representariam um risco inaceitável para o sujeito
• Função cardíaca prejudicada (FEVE <50%) avaliada por ECO ou varredura MUGA

• Serão excluídos pacientes com as seguintes condições cardíacas:

  • Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes da inscrição
  • História de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicável, que não se acredita ser de natureza vasovagal ou devido a desidratação
• Resultados de testes sorológicos positivos para HIV
• Infecção aguda ou crônica por HBV avaliada por resultados sorológicos (HBVsAg) ou PCR, definidos como HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Infecção aguda ou crônica por HCV avaliada por resultados sorológicos (HCV ab) ou PCR, definidos como HCV Ab+ com reflexo para HCV PCR positivo
• Paciente/pai/LAR incapaz de dar consentimento informado/

Exclusão de sujeito: Tratamento com células T CAR específicas para CD371/YSNVz/IL-18 (Parte B)

• Quimioterapia de transição ocorrendo < 1 semana antes da administração de LDC

  o Exceção: a hidroxiureia pode ser continuada até 72 horas antes da leucaferese ou 24 horas antes da LDC

• Mulheres grávidas ou amamentando
• Doença do SNC detectada radiograficamente ou sintomática ou doença do SNC 3 (ou seja, presença de ≥ 5/ul de leucócitos no LCR). Indivíduos com leucemia do SNC tratada adequadamente são elegíveis.
• Doença extramedular isolada
• Falta de um doador/fonte adequado para TCTH alogênico, conforme determinado pelo médico assistente.
• Pacientes com TCTH alogênico prévio são permitidos, desde que o TCTH tenha ocorrido > 3 meses antes da assinatura da CIF e sem necessidade contínua de terapia sistêmica de enxerto contra hospedeiro
• Doença intercorrente não controlada, sintomática, incluindo, entre outros, infecção, doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo ou, na opinião do PI, representariam um risco inaceitável para o sujeito
• Função cardíaca prejudicada (FEVE <50%) avaliada por ECO ou varredura MUGA.

• Serão excluídos pacientes com as seguintes condições cardíacas:

  • Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes da inscrição
  • História de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicável, que não se acredita ser de natureza vasovagal ou devido a desidratação
• Resultados de testes sorológicos positivos para HIV.
• Infecção aguda ou crônica por HBV avaliada por resultados sorológicos (HBVsAg) ou PCR, definidos como HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Infecção aguda ou crônica por HCV avaliada por resultados sorológicos (HCV ab) ou PCR, definidos como HCV Ab+ com reflexo para HCV PCR positivo
• Segunda malignidade ativa que requer tratamentos sistêmicos, com exceção de malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença por > 2 anos antes da triagem
• Paciente/pai/LAR incapaz de dar consentimento informado
• Qualquer outra condição/questão que, na opinião do médico assistente, tornaria o paciente inelegível para o estudo; condições que, na opinião do investigador principal, possam confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do paciente participar.