Tutkimus CD371-YSNVZIL-18 CAR T-soluista ihmisillä, joilla on akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

Aiheen sisällyttäminen: T-solujen kokoelma (osa A)

• CD371+ AML:n historia

  • Mikä tahansa sairaustila on kelvollinen keräämiseen
  • CD371:n ilmentyminen millä tahansa tasolla AML-blasteissa (mikä tahansa tunnistusmenetelmä, mukaan lukien IHC ja/tai virtaussytometria)

• Ikä/paino

  • Pediatria: ≥ 1 vuosi ja ≥ 10 kg keräykseen
  • Aikuiset: noudon ikää/painoa ei ole rajoitettu

• Potilaat, joilla on ollut allo-HCT:tä, ovat oikeutettuja keräämään, jos:

  • ≥ 100 päivää siirron jälkeen
  • ei näyttöä aktiivisesta GVHD:stä
  • poista kaikki immunosuppressiiviset aineet 30 päivää ennen keräämistä (kortikosteroidien fysiologinen annos on hyväksyttävä)

Kohteen sisällyttäminen: Hoito CD371-spesifisillä/YSNVz/IL-18 CAR T-soluilla (osa B)

• Relapsoitunut/refractory CD371+ AML (täyttää alla määritellyt kriteerit):

  o Primaarinen tulenkestävä AML: Potilaat ovat taudin näkökulmasta kelvollisia, jos CR, CRh tai CRi ei saavuteta yhden tai useamman seuraavan hoito-ohjelman jälkeen:

• Kaksi tai useampia kurssia tavanomaista intensiivistä induktiokemoterapiaa (esim. sytarabiini ja daunorubisiini annettuna "7+3", MEC, HiDAC, FLAG+idarubisiini jne.);
• Kaksi tai useampia venetoklaksisykliä yhdessä jonkin seuraavista (atsasitidiini TAI desitabiini TAI pieniannoksinen sytarabiini) kanssa tai ilman muita aineita;

• Kuusi tai useampi atsasitidiinimonoterapia TAI neljä tai useampi desitabiinimonoterapia

  • Varhainen ensimmäinen relapsi: Potilaat ovat taudin näkökulmasta kelvollisia, jos morfologinen uusiutuminen tai uusi ekstramedullaarinen sairaus ilmaantuu alle 12 kuukauden kuluttua siitä, kun he ovat saavuttaneet CR:n, CRh:n tai CRi:n AML-ohjatun hoidon jälkeen.
  • Myöhäinen ensimmäinen relapsi: Potilaat, joilla on ensimmäinen morfologinen relapsi tai uusi ekstramedullaarinen sairaus ≥ 12 kuukautta sen jälkeen, kun he ovat saavuttaneet CR-, CRh- tai CRi-arvot AML-ohjatun hoidon jälkeen, voivat reagoida intensiiviseen uudelleeninduktioon käyttämällä alkuperäistä induktiohoito-ohjelmaa, eivätkä ne ole kelvollisia sairauden näkökulmasta. ellei hoitava tutkija katso, että potilas ei todennäköisesti hyödy alkuperäisen induktio-ohjelman toistamisesta (esimerkiksi relapsi, joka ilmenee 12 kuukauden kuluttua CR:stä jatkuvalla atsasitidiini-/venetoklaksihoidolla), jolloin hoitoon hakeutumisen perusteet on dokumentoitava selvästi ja riskit, eduista ja vaihtoehdoista keskustellaan potilaan kanssa.
  • Pitkälle edennyt sairaus: Potilaat ovat taudin näkökulmasta kelvollisia, jos AML on uusiutunut uudelleen induktiohoidolle, uusiutuminen allogeenisen hematopoieettisen solunsiirron jälkeen tai toinen tai myöhempi uusiutuminen.
  • Taudin kelpoisuusnäkökohdat kaikille potilaille: Potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktorinen AML, joilla on herkkiä mutaatioita, joille on olemassa FDA:n hyväksymä hoito (esim. IDH1-mutaatio, ivosidenibi; IDH2-mutaatio, enasidenibi; FLT3-ITD/TKD, gilteritinibi) eivät ole kelvollisia sairauden näkökulmasta, elleivät ne täytä yhtä tai useampaa seuraavista kriteereistä:
• CR:n, CRh:n tai CRi:n saavuttamatta jättäminen hoidon jälkeen yhdellä tai useammalla kohdennetulla hoidolla relapsoituneen tai refraktaarisen AML:n hoitoon, joka on suunnattu toiminnalliseen mutaatioon (mutaatioihin);
• Yhden tai useamman kohdennetun hoidon sietokyvyttömyys uusiutuneen tai refraktaarisen AML:n hoidossa, joka on suunnattu toiminnalliseen mutaatioon (mutaatioihin);

• Hoitava tutkija uskoo, että potilas ei todennäköisesti hyötyisi FDA:n hyväksymästä kohdennetusta hoidosta sairauden ominaisuuksien perusteella, jolloin hoitoon hakeutumisen perusteet on dokumentoitava selvästi ja riskeistä, hyödyistä ja vaihtoehdoista on keskusteltava potilaan kanssa Ikä: mikä tahansa ikä kelpaa. hoitoon, jos se on noudettavissa

  o Ensimmäisen annoskohortin kolmen ensimmäisen potilaan on oltava ≥ 16-vuotiaita, kun taas seuraavien kohorttien kahden ensimmäisen potilaan on oltava vähintään 16-vuotiaita (ks. kohta 10.4).

• Riittävä suorituskykytila:

  • Ikä ≥ 16 vuotta: ECOG ≤ 1 tai Karnosfsky ≥ 60
  • Ikä < 16 vuotta: Lansky ≥ 60

• Potilaat, joilla on ollut allo-HCT:tä, ovat oikeutettuja hoitoon, jos:

  • ≥ 100 päivää siirron jälkeen
  • ei näyttöä aktiivisesta GVHD:stä
  • poista kaikki systeemiset immunosuppressiiviset aineet 30 päivää ennen hoitoa (kortikosteroidien fysiologinen annos on hyväksyttävä)
  • Hoitava lääkäri pitää potilasta toisen allogeenisen HSCT:n ehdokkaana
• Sopivan luovuttajan/lähteen tunnistaminen allogeeniselle HSCT:lle hoitavan lääkärin määrittämänä.

• Tarvitaan riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  • Maksa: Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl, ellei hyvänlaatuinen synnynnäinen hyperbilirubinemia tai ellei sen uskota liittyvän sairauteen.
  • Maksa: ALT ja ASAT < 3 kertaa normaalin yläraja, ellei sen uskota liittyvän sairauteen.
  • Munuaiset: seerumin kreatiniini < 2,0 mg/100 ml (> 18 vuotta) tai ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
• Jos seerumin kreatiniini on normaalin alueen ulkopuolella, CrCl > 40 ml/min/1,73 m2 (laskettu tai arvioitu) tai GFR (ml/min/1,73m2) > 40 % iän ennustetusta normaalista.

Normaali GFR iän mukaan Ikä: 1 viikko / Keskimääräinen GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 40,6 + / - 14,8 Ikä: 2 - 8 viikkoa / Keskimääräinen GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 65,8 + / - 24,8 Ikä: > 8 viikkoa / Keskimääräinen GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 95,7 +/- 21,7 Ikä: 2 - 12 vuotta / Keskimääräinen GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 133 +/- 27 Ikä: 13 - 21 vuotta (miehet) / Keskimääräinen GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 140 +/- 30 Ikä: 13 - 21 vuotta (naiset) / Keskimääräinen GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 126,0 + / - 22,0 Lyhenteet: GFR, glomerulusten f-suodatusnopeus; SD, keskihajonta

• Yli 2 vuotta vanha: Normaali GFR on 100 ml/min/1,73 m2.

• Imeväiset: GFR on korjattava kehon pinta-alan mukaan.

  • Sydän: LVEF ≥ 50 % MUGA:n tai lepokardiogrammin perusteella.
  • Keuhko: Riittävä keuhkojen toiminta mitattuna ≥ 92 %:n happisaturaatiolla huoneilmasta pulssioksimetrialla

Poissulkemiskriteerit:

Aiheen poissulkeminen: T-solujen kokoelma (osa A)

• raskaana olevat tai imettävät naiset; hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään kaikille naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen
• Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he ole valmiita käyttämään kondomia yhdynnän aikana tutkimushoidon aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan kaiken hoidon päättymisen jälkeen
• Radiografisesti havaittu tai oireinen keskushermostosairaus tai CNS 3 -sairaus (eli ≥ 5/ul valkosoluja CSF:ssä). Potilaat, joilla on riittävästi hoidettu keskushermoston leukemia, ovat kelvollisia.
• Hallitsematon, oireellinen, väliaikainen sairaus, mukaan lukien infektiot, psykiatriset sairaudet tai sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai PI:n mielestä aiheuttaisivat koehenkilölle kohtuuttoman riskin
• Heikentynyt sydämen toiminta (LVEF < 50 %) ECHO- tai MUGA-skannauksella arvioituna

• Potilaat, joilla on seuraavat sydänsairaudet, suljetaan pois:

  • New York Heart Associationin (NYHA) vaiheen III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • Sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen ilmoittautumista
  • Kliinisesti merkittävä kammiorytmihäiriö tai selittämätön pyörtyminen, joiden ei uskota olevan luonteeltaan vasovagaalisia tai johtuvan nestehukasta
• Positiiviset serologiset testitulokset HIV:lle
• Akuutti tai krooninen HBV-infektio serologisilla (HBVsAg) tai PCR-tuloksilla arvioituna, määriteltynä HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Akuutti tai krooninen HCV-infektio serologisilla (HCV ab) tai PCR-tuloksilla arvioituna, määriteltynä HCV Ab+:na ja heijastus positiiviseen HCV PCR:ään
• Potilas/vanhempi/LAR ei pysty antamaan tietoista suostumusta/

Kohteen poissulkeminen: hoito CD371-spesifisillä/YSNVz/IL-18 CAR T-soluilla (osa B)

• Siltakemoterapia, joka tapahtuu < 1 viikko ennen LDC:n antamista

  o Poikkeus: hydroksiureahoitoa voidaan jatkaa jopa 72 tuntia ennen leukafereesia tai 24 tuntia ennen LDC:tä

• Raskaana oleville tai imettäville naisille
• Radiografisesti havaittu tai oireinen keskushermostosairaus tai CNS 3 -sairaus (eli ≥ 5/ul valkosoluja CSF:ssä). Potilaat, joilla on riittävästi hoidettu keskushermoston leukemia, ovat kelvollisia.
• Yksittäinen ekstramedullaarinen sairaus
• Hoitavan lääkärin määrittämän sopivan luovuttajan/lähteen puute allogeeniselle HSCT:lle.
• Potilaat, joilla on aikaisempi allogeeninen HSCT, ovat sallittuja niin kauan kuin HSCT esiintyi yli 3 kuukautta ennen ICF:n allekirjoittamista ja ilman jatkuvaa vaatimusta systeemiselle graft-versus-host -hoidolle
• Hallitsematon, oireellinen, väliaikainen sairaus, mukaan lukien infektiot, psykiatriset sairaudet tai sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai PI:n mielestä aiheuttaisivat koehenkilölle kohtuuttoman riskin
• Heikentynyt sydämen toiminta (LVEF < 50 %) ECHO- tai MUGA-skannauksella arvioituna.

• Potilaat, joilla on seuraavat sydänsairaudet, suljetaan pois:

  • New York Heart Associationin (NYHA) vaiheen III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • Sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen ilmoittautumista
  • Kliinisesti merkittävä kammiorytmihäiriö tai selittämätön pyörtyminen, joiden ei uskota olevan luonteeltaan vasovagaalisia tai johtuvan nestehukasta
• Positiiviset serologiset testitulokset HIV:lle.
• Akuutti tai krooninen HBV-infektio serologisilla (HBVsAg) tai PCR-tuloksilla arvioituna, määriteltynä HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Akuutti tai krooninen HCV-infektio serologisilla (HCV ab) tai PCR-tuloksilla arvioituna, määriteltynä HCV Ab+:na ja heijastus positiiviseen HCV PCR:ään
• Aktiivinen toinen pahanlaatuinen syöpä, joka vaatii systeemisiä hoitoja, lukuun ottamatta pahanlaatuisuutta, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman taudin merkkejä yli 2 vuoden ajan ennen seulontaa
• Potilas/vanhempi/LAR ei pysty antamaan tietoon perustuvaa suostumusta
• Mikä tahansa muu tila/ongelma, joka hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan tekisi potilaan kelpoisuuden tutkimukseen; olosuhteet, jotka johtavan tutkijan mielestä saattavat hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai jotka eivät ole potilaan edun mukaista osallistua.