Een onderzoek naar CD371-YSNVZIL-18 CAR T-cellen bij mensen met acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

Onderwerpopname: verzameling van T-cellen (deel A)

• Geschiedenis van CD371+ AML

  • Elke ziektestatus komt in aanmerking voor verzameling
  • Expressie van CD371 op elk niveau op AML-blasten (elke detectiemethode, inclusief IHC en/of flowcytometrie)

• Leeftijd/gewicht

  • Kindergeneeskunde: ≥ 1 jaar en ≥ 10 kg voor verzameling
  • Volwassenen: geen limiet op leeftijd/gewicht bij ophalen

• Patiënten met een voorgeschiedenis van allo-HCT komen in aanmerking voor verzameling als:

  • ≥ 100 dagen na transplantatie
  • geen bewijs van actieve GVHD
  • geen immunosuppressiva gebruiken gedurende 30 dagen voorafgaand aan de afname (fysiologische dosis corticosteroïden is acceptabel)

Inclusie van het onderwerp: Behandeling met CD371-specifieke/YSNVz/IL-18 CAR T-cellen (deel B)

• Recidiverende/refractaire CD371+ AML (voldoet aan de hieronder gedefinieerde criteria):

  o Primaire refractaire AML: Patiënten komen in aanmerking vanuit ziekteperspectief als het niet lukt om een ​​CR, CRh of CRi te bereiken na een of meer van de volgende regimes:

• Twee of meer kuren met standaard intensieve inductiechemotherapie (bijv. cytarabine en daunorubicine gegeven als "7+3", MEC, HiDAC, FLAG+idarubicine, enz.);
• Twee of meer cycli venetoclax in combinatie met een van de volgende (azacitidine OF decitabine OF lage dosis cytarabine), met of zonder andere middelen;

• Zes of meer cycli azacitidine monotherapie OF vier of meer kuren decitabine monotherapie

  • Vroege eerste terugval: Patiënten komen vanuit ziekteperspectief in aanmerking in het geval van een eerste morfologische terugval of nieuwe extramedullaire ziekte minder dan 12 maanden nadat eerder CR, CRh of CRi is bereikt na AML-gerichte therapie
  • Late eerste terugval: Patiënten met een eerste morfologische terugval of nieuwe extramedullaire ziekte ≥12 maanden nadat ze eerder CR, CRh of CRi hebben bereikt na AML-gerichte therapie, kunnen reageren op intensieve herinductie met behulp van het initiële inductieregime en komen niet in aanmerking vanuit een ziekteperspectief tenzij de behandelend onderzoeker meent dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt baat zal hebben bij herhaling van het initiële inductieregime (bijvoorbeeld een terugval die 12 maanden later optreedt in CR bij continue behandeling met azacitidine/venetoclax), in welk geval de reden voor het overwegen van deelname duidelijk gedocumenteerd moet zijn en de risico's, voordelen en alternatieven besproken met de patiënt.
  • Gevorderde ziekte: Patiënten komen vanuit ziekteperspectief in aanmerking in het geval van recidiverende AML die ongevoelig is voor herinductietherapie, terugval na allogene hematopoietische celtransplantatie, of tweede of latere terugval.
  • Overwegingen om in aanmerking te komen voor de ziekte voor alle patiënten: Patiënten met recidiverende of refractaire AML met gevoelige mutaties waarvoor een door de FDA goedgekeurde therapie bestaat (bijvoorbeeld IDH1-mutatie, ivosidenib; IDH2-mutatie, enasidenib; FLT3-ITD/TKD, gilteritinib) komen niet in aanmerking voor een ziekteperspectief, tenzij ze aan een of meer van de onderstaande criteria voldoen:
• Het niet bereiken van CR, CRh of CRi na therapie met een of meer gerichte therapieën voor recidiverende of refractaire AML gericht op de bruikbare mutatie(s);
• Intolerantie voor een of meer gerichte therapieën voor recidiverende of refractaire AML gericht op de bruikbare mutatie(s);

• De behandelend onderzoeker is van mening dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt baat zal hebben bij door de FDA goedgekeurde gerichte therapie op basis van de ziektekenmerken. In dat geval moet de reden voor het overwegen van deelname duidelijk gedocumenteerd zijn en moeten de risico's, voordelen en alternatieven met de patiënt worden besproken. Leeftijd: elke leeftijd komt in aanmerking voor behandeling als u in aanmerking komt voor incasso

  o De eerste 3 patiënten in het eerste dosiscohort moeten ≥ 16 jaar oud zijn, terwijl de eerste 2 patiënten in daaropvolgende cohorten ≥ 16 jaar oud moeten zijn (zie rubriek 10.4)

• Voldoende prestatiestatus:

  • Leeftijd ≥ 16 jaar: ECOG ≤ 1 of Karnosfsky ≥ 60
  • Leeftijd < 16 jaar: Lansky ≥ 60

• Patiënten met een voorgeschiedenis van allo-HCT komen in aanmerking voor behandeling als:

  • ≥ 100 dagen na transplantatie
  • geen bewijs van actieve GVHD
  • geen systemische immunosuppressiva gebruiken gedurende 30 dagen voorafgaand aan de behandeling (fysiologische dosis corticosteroïden is aanvaardbaar)
  • De behandelend arts beschouwt de patiënt als kandidaat voor een tweede allogene HSCT
• Identificatie van een geschikte donor/bron voor allogene HSCT zoals bepaald door de behandelend arts.

• Er is een adequate orgaanfunctie vereist, die als volgt wordt gedefinieerd:

  • Hepatisch: Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 mg/dl, tenzij goedaardige congenitale hyperbilirubinemie of tenzij wordt aangenomen dat dit verband houdt met de ziekte.
  • Lever: ALT en AST < 3 keer de bovengrens van normaal, tenzij wordt aangenomen dat dit ziektegerelateerd is.
  • Nier: serumcreatinine < 2,0 mg/100 ml (> 18 jaar) of ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Als serumcreatinine buiten het normale bereik ligt, dan is CrCl > 40 ml/min/1,73m2 (berekend of geschat) of GFR (ml/min/1,73m2) > 40% van de voorspelde normaalwaarde voor de leeftijd.

Normale GFR per leeftijd Leeftijd: 1 week / gemiddelde GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 40,6 +/- 14,8 Leeftijd: 2 - 8 weken / Gemiddelde GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 65,8 +/- 24,8 Leeftijd: > 8 weken / gemiddelde GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 95,7 +/- 21,7 Leeftijd: 2 - 12 jaar / Gemiddelde GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 133 +/- 27 Leeftijd: 13 - 21 jaar (mannen) / gemiddelde GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 140 +/- 30 Leeftijd: 13 - 21 jaar (vrouwen) / gemiddelde GFR +/-SD (ml/min/1,73 m2): 126,0 +/- 22,0 Afkortingen: GFR, glomerulaire f-filtratiesnelheid; SD, standaardafwijking

• Ouder dan 2 jaar: Normale GFR is 100 ml/min/1,73 m2.

• Baby's: GFR moet worden gecorrigeerd voor het lichaamsoppervlak.

  • Cardiaal: LVEF ≥ 50% volgens MUGA of rust-echocardiogram.
  • Pulmonaal: Adequate longfunctie zoals beoordeeld door ≥ 92% zuurstofverzadiging van kamerlucht door pulsoximetrie

Uitsluitingscriteria:

Onderwerpsuitsluiting: verzameling van T-cellen (deel A)

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven; vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn zwanger te worden, tenzij zij effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 12 maanden nadat alle behandelingen zijn beëindigd
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze bereid zijn een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 12 maanden nadat alle behandeling is beëindigd
• Radiologisch gedetecteerde of symptomatische CZS-ziekte of CZS 3-ziekte (d.w.z. aanwezigheid van ≥ 5/ul WBC in CSF). Patiënten met adequaat behandelde CZS-leukemie komen in aanmerking.
• Ongecontroleerde, symptomatische, bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot infectie, psychiatrische ziekte of sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken of die naar de mening van de PI een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon zouden vormen
• Verminderde hartfunctie (LVEF <50%) zoals beoordeeld door ECHO- of MUGA-scan

• Patiënten met de volgende hartaandoeningen worden uitgesloten:

  • New York Heart Association (NYHA) stadium III of IV congestief hartfalen
  • Myocardinfarct ≤ 6 maanden vóór inschrijving
  • Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarde syncope, waarvan niet wordt aangenomen dat deze vasovagaal van aard is of als gevolg van uitdroging
• Positieve serologische testresultaten voor HIV
• Acute of chronische HBV-infectie zoals beoordeeld aan de hand van serologische (HBVsAg) of PCR-resultaten, gedefinieerd als HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Acute of chronische HCV-infectie zoals beoordeeld aan de hand van serologische (HCV ab) of PCR-resultaten, gedefinieerd als HCV Ab+ met reflex tot positieve HCV-PCR
• Patiënt/ouder/LAR kan geen geïnformeerde toestemming geven/

Uitsluiting van subject: Behandeling met CD371-specifieke/YSNVz/IL-18 CAR T-cellen (deel B)

• Overbruggingschemotherapie die < 1 week vóór toediening van LDC plaatsvindt

  o Uitzondering: hydroxyurea kan worden voortgezet tot 72 uur vóór leukaferese of 24 uur vóór LDC

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Radiologisch gedetecteerde of symptomatische CZS-ziekte of CZS 3-ziekte (d.w.z. aanwezigheid van ≥ 5/ul WBC in CSF). Patiënten met adequaat behandelde CZS-leukemie komen in aanmerking.
• Geïsoleerde extramedullaire ziekte
• Gebrek aan een geschikte donor/bron voor allogene HSCT zoals vastgesteld door de behandelend arts.
• Patiënten met eerdere allogene HSCT zijn toegestaan ​​zolang HSCT optrad > 3 maanden voorafgaand aan de ondertekening van ICF en zonder voortdurende noodzaak voor systemische graft-versus-host-therapie
• Ongecontroleerde, symptomatische, bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot infectie, psychiatrische ziekte of sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken of die naar de mening van de PI een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon zouden vormen
• Verminderde hartfunctie (LVEF <50%) zoals beoordeeld door ECHO- of MUGA-scan.

• Patiënten met de volgende hartaandoeningen worden uitgesloten:

  • New York Heart Association (NYHA) stadium III of IV congestief hartfalen
  • Myocardinfarct ≤ 6 maanden vóór inschrijving
  • Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarde syncope, waarvan niet wordt aangenomen dat deze vasovagaal van aard is of als gevolg van uitdroging
• Positieve serologische testresultaten voor HIV.
• Acute of chronische HBV-infectie zoals beoordeeld aan de hand van serologische (HBVsAg) of PCR-resultaten, gedefinieerd als HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Acute of chronische HCV-infectie zoals beoordeeld aan de hand van serologische (HCV ab) of PCR-resultaten, gedefinieerd als HCV Ab+ met reflex tot positieve HCV-PCR
• Actieve tweede maligniteit waarvoor systemische behandelingen nodig zijn, met uitzondering van maligniteiten die met curatieve intentie en zonder bewijs van ziekte gedurende > 2 jaar vóór screening zijn behandeld
• Patiënt/ouder/LAR kan geen geïnformeerde toestemming geven
• Elke andere aandoening/probleem waardoor de patiënt, naar de mening van de behandelend arts, niet in aanmerking komt voor het onderzoek; omstandigheden die naar de mening van de hoofdonderzoeker de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de patiënt zijn om deel te nemen.