Une étude des cellules CAR T CD371-YSNVZIL-18 chez des personnes atteintes de leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

Inclusion du sujet : Collecte de cellules T (partie A)

• Histoire de la LMA CD371+

  • Tout statut pathologique est éligible à la collecte
  • Expression de CD371 à tout niveau sur les blastes AML (toute méthode de détection incluant IHC et/ou cytométrie en flux)

• Âge/Poids

  • Pédiatrie : ≥ 1 an et ≥ 10 kg pour la collecte
  • Adultes : pas de limite d'âge/poids pour la collecte

• Les patients ayant des antécédents d'allo-HCT sont éligibles au prélèvement si :

  • ≥ 100 jours après la transplantation
  • aucune preuve de GVHD active
  • arrêter tout agent immunosuppresseur pendant 30 jours avant le prélèvement (la dose physiologique de corticostéroïdes est acceptable)

Inclusion du sujet : Traitement avec des cellules CAR T spécifiques de CD371/YSNVz/IL-18 (Partie B)

• LAM CD371+ en rechute/réfractaire (répondant aux critères définis ci-dessous) :

  o LAM réfractaire primaire : les patients sont éligibles du point de vue de la maladie en cas d'échec de l'obtention d'une RC, d'une CRh ou d'une CRi après un ou plusieurs des schémas thérapeutiques suivants :

• Deux cours ou plus de chimiothérapie d'induction intensive standard (par exemple, cytarabine et daunorubicine administrées sous la forme « 7+3 », MEC, HiDAC, FLAG+idarubicine, etc.) ;
• Deux cycles ou plus de vénétoclax en association avec l'un des éléments suivants (azacitidine OU décitabine OU cytarabine à faible dose), avec ou sans d'autres agents ;

• Six cycles ou plus de monothérapie à l'azacitidine OU quatre cycles ou plus de monothérapie à la décitabine

  • Première rechute précoce : les patients sont éligibles du point de vue de la maladie en cas de première rechute morphologique ou de nouvelle maladie extramédullaire moins de 12 mois après avoir obtenu une RC, une CRh ou une CRi après un traitement dirigé par la LMA.
  • Première rechute tardive : les patients présentant une première rechute morphologique ou une nouvelle maladie extramédullaire ≥ 12 mois après avoir obtenu une RC, une CRh ou une CRi après un traitement dirigé par la LMA peuvent répondre à une réinduction intensive en utilisant le schéma d'induction initial et ne sont pas éligibles du point de vue de la maladie. à moins que l'investigateur traitant estime qu'il est peu probable que le patient bénéficie de la répétition du schéma d'induction initial (par exemple, une rechute survenant 12 mois après le début de la RC sous un traitement continu par azacitidine/vénétoclax), auquel cas la justification de l'inscription doit être clairement documentée et les risques, avantages et alternatives discutées avec le patient.
  • Maladie avancée : les patients sont éligibles du point de vue de la maladie en cas de rechute de LMA réfractaire au traitement de réinduction, de rechute après une allogreffe de cellules hématopoïétiques ou de deuxième rechute ou plus.
  • Considérations relatives à l'éligibilité de la maladie pour tous les patients : Les patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire avec des mutations sensibles pour lesquelles il existe un traitement approuvé par la FDA (par exemple, mutation IDH1, ivosidenib ; mutation IDH2, enasidenib ; FLT3-ITD/TKD, giltéritinib) ne sont pas éligibles. du point de vue de la maladie, à moins qu’ils ne répondent à un ou plusieurs des critères ci-dessous :
• Échec de l'obtention d'une CR, d'une CRh ou d'une CRi après un traitement avec une ou plusieurs thérapies ciblées pour la LMA en rechute ou réfractaire dirigée vers la ou les mutations donnant lieu à une action ;
• Intolérance à une ou plusieurs thérapies ciblées pour la LAM récidivante ou réfractaire dirigée contre la ou les mutations donnant lieu à une action ;

• L'investigateur traitant estime qu'il est peu probable que le patient bénéficie d'un traitement ciblé approuvé par la FDA en fonction des caractéristiques de la maladie. Dans ce cas, la justification de l'inscription doit être clairement documentée et les risques, les avantages et les alternatives doivent être discutés avec le patient. Âge : tout âge est éligible. pour un traitement si éligible à la collecte

  o Les 3 premiers patients de la première cohorte de dose doivent être âgés de ≥ 16 ans, tandis que les 2 premiers patients des cohortes suivantes doivent être âgés de ≥ 16 ans (voir rubrique 10.4).

• État de performance adéquat :

  • Âge ≥ 16 ans : ECOG ≤ 1 ou Karnosfsky ≥ 60
  • Âge < 16 ans : Lansky ≥ 60

• Les patients ayant des antécédents d’allo-HCT sont éligibles au traitement si :

  • ≥ 100 jours après la transplantation
  • aucune preuve de GVHD active
  • arrêter tout agent immunosuppresseur systémique pendant 30 jours avant le traitement (la dose physiologique de corticostéroïdes est acceptable)
  • Le médecin traitant considère le patient comme un candidat à une deuxième HSCT allogénique
• Identification d'un donneur/source approprié pour la HSCT allogénique, telle que déterminée par le médecin traitant.

• Un fonctionnement adéquat des organes est requis, défini comme suit :

  • Hépatique : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 mg/dL, sauf hyperbilirubinémie congénitale bénigne ou sauf si on pense qu'elle est liée à une maladie.
  • Hépatique : ALT et AST < 3 fois la limite supérieure de la normale, sauf si on pense qu'ils sont liés à la maladie.
  • Rénal : créatinine sérique < 2,0 mg/100 ml (> 18 ans) ou ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) pour l'âge
• Si la créatinine sérique est en dehors des limites normales, alors ClCr > 40 mL/min/1,73 m2 (calculé ou estimé) ou DFG (mL/min/1,73 m2) > 40 % de la normale prévue pour l'âge.

DFG normal par âge Âge : 1 semaine / DFG moyen +/-SD (mL/min/1,73 m2) : 40,6 +/- 14,8 Âge : 2 - 8 semaines / DFG moyen +/-SD (mL/min/1,73 m2) : 65,8 +/- 24,8 Âge : > 8 semaines / DFG moyen +/-SD (mL/min/1,73 m2) : 95,7 +/- 21,7 Âge : 2 - 12 ans / DFG moyen +/-SD (mL/min/1,73 m2) : 133 +/- 27 Âge : 13 - 21 ans (hommes) / DFG moyen +/-SD (mL/min/1,73 m2) : 140 +/- 30 Âge : 13 - 21 ans (femmes) / DFG moyen +/-SD (mL/min/1,73 m2) : 126,0 +/- 22,0 Abréviations : GFR, débit de filtration glomérulaire ; ET, écart type

• Plus de 2 ans : le DFG normal est de 100 mL/min/1,73 m2.

• Nourrissons : le DFG doit être corrigé en fonction de la surface corporelle.

  • Cardiaque : FEVG ≥ 50 % par MUGA ou échocardiographie au repos.
  • Pulmonaire : fonction pulmonaire adéquate évaluée par une saturation en oxygène ≥ 92 % dans l'air ambiant par oxymétrie de pouls

Critère d'exclusion:

Exclusion du sujet : Collecte de cellules T (partie A)

• Femmes enceintes ou allaitantes ; les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception efficaces pendant qu'elles reçoivent le traitement à l'étude et pendant au moins 12 mois après la fin de tout traitement.
• Hommes sexuellement actifs, à moins qu'ils ne soient disposés à utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant qu'ils reçoivent le traitement à l'étude et pendant au moins 12 mois après la fin de tout traitement.
• Maladie du SNC détectée radiographiquement ou symptomatique ou maladie du SNC 3 (c'est-à-dire présence de ≥ 5/ul de leucocytes dans le LCR). Les sujets atteints de leucémie du SNC correctement traitée sont éligibles.
• Maladie intercurrente incontrôlée, symptomatique, y compris, mais sans s'y limiter, une infection, une maladie psychiatrique ou des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou, de l'avis du chercheur principal, poseraient un risque inacceptable pour le sujet.
• Insuffisance cardiaque (FEVG < 50 %) évaluée par échographie ECHO ou MUGA

• Les patients présentant les maladies cardiaques suivantes seront exclus :

  • Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription
  • Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée, qui ne semble pas être de nature vasovagale ou due à une déshydratation
• Résultats positifs aux tests sérologiques pour le VIH
• Infection aiguë ou chronique par le VHB telle qu'évaluée par les résultats sérologiques (AgHBVs) ou PCR, définis comme AgHVs+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Infection aiguë ou chronique par le VHC, évaluée par les résultats sérologiques (HCV ab) ou PCR, définie comme VHC Ab+ avec réflexe vers une PCR VHC positive
• Patient/parent/LAR incapable de donner son consentement éclairé/

Exclusion du sujet : Traitement avec des cellules CAR T spécifiques à CD371/YSNVz/IL-18 (partie B)

• Chimiothérapie de transition survenant < 1 semaine avant l'administration de LDC

  o Exception : l'hydroxyurée peut être poursuivie jusqu'à 72 heures avant la leucaphérèse ou 24 heures avant la LDC.

• Femmes enceintes ou allaitantes
• Maladie du SNC détectée radiographiquement ou symptomatique ou maladie du SNC 3 (c'est-à-dire présence de ≥ 5/ul de leucocytes dans le LCR). Les sujets atteints de leucémie du SNC correctement traitée sont éligibles.
• Maladie extramédullaire isolée
• Absence de donneur/source approprié pour la HSCT allogénique, tel que déterminé par le médecin traitant.
• Les patients ayant déjà subi une HSCT allogénique sont autorisés à condition que la HSCT ait eu lieu > 3 mois avant la signature de l'ICF et sans qu'il soit nécessaire d'avoir recours à un traitement systémique du greffon contre l'hôte.
• Maladie intercurrente incontrôlée, symptomatique, y compris, mais sans s'y limiter, une infection, une maladie psychiatrique ou des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou, de l'avis du chercheur principal, poseraient un risque inacceptable pour le sujet.
• Insuffisance cardiaque (FEVG < 50 %) évaluée par scan ECHO ou MUGA.

• Les patients présentant les maladies cardiaques suivantes seront exclus :

  • Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription
  • Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée, qui ne semble pas être de nature vasovagale ou due à une déshydratation
• Résultats de tests sérologiques positifs pour le VIH.
• Infection aiguë ou chronique par le VHB telle qu'évaluée par les résultats sérologiques (AgHBVs) ou PCR, définis comme AgHVs+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Infection aiguë ou chronique par le VHC, évaluée par les résultats sérologiques (HCV ab) ou PCR, définie comme VHC Ab+ avec réflexe vers une PCR VHC positive
• Deuxième tumeur maligne active nécessitant des traitements systémiques, à l'exception des tumeurs malignes traitées à visée curative et sans signe de maladie pendant > 2 ans avant le dépistage
• Patient/parent/LAR incapable de donner son consentement éclairé
• Toute autre condition/problème qui, de l'avis du médecin traitant, rendrait le patient inéligible à l'étude ; conditions qui, de l'avis du chercheur principal, pourraient confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer.