Uno studio sulle cellule T CAR CD371-YSNVZIL-18 in persone affette da leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

Inclusione del soggetto: Raccolta di cellule T (Parte A)

• Storia dell'antiriciclaggio CD371+

  • Qualsiasi stato di malattia è idoneo alla raccolta
  • Espressione di CD371 a qualsiasi livello sui blasti AML (qualsiasi metodo di rilevamento incluso IHC e/o citometria a flusso)

• Età/Peso

  • Pediatria: ≥ 1 anno e ≥ 10 kg per la raccolta
  • Adulti: nessun limite di età/peso per il ritiro

• I pazienti con storia di allo-HCT sono idonei alla raccolta se:

  • ≥ 100 giorni dopo il trapianto
  • nessuna evidenza di GVHD attiva
  • interrompere qualsiasi agente immunosoppressore per 30 giorni prima della raccolta (la dose fisiologica di corticosteroidi è accettabile)

Inclusione dei soggetti: Trattamento con cellule CAR T CD371-specifiche/YSNVz/IL-18 (Parte B)

• LMA CD371+ recidivante/refrattaria (criteri di soddisfazione definiti di seguito):

  o LMA refrattaria primaria: i pazienti sono eleggibili dal punto di vista della malattia in caso di mancato raggiungimento di una CR, CRh o CRi dopo uno o più dei seguenti regimi:

• Due o più cicli di chemioterapia di induzione intensiva standard (ad esempio, citarabina e daunorubicina somministrate come "7+3", MEC, HiDAC, FLAG+idarubicina, ecc.);
• Due o più cicli di venetoclax in combinazione con uno dei seguenti (azacitidina O decitabina O citarabina a basso dosaggio), con o senza altri agenti;

• Sei o più cicli di monoterapia con azacitidina OPPURE quattro o più cicli di monoterapia con decitabina

  • Prima recidiva precoce: i pazienti sono eleggibili dal punto di vista della malattia in caso di prima recidiva morfologica o nuova malattia extramidollare meno di 12 mesi dopo aver precedentemente raggiunto CR, CRh o CRi dopo la terapia diretta contro la LMA
  • Prima recidiva tardiva: i pazienti con prima recidiva morfologica o nuova malattia extramidollare ≥ 12 mesi dopo aver precedentemente raggiunto CR, CRh o CRi in seguito alla terapia diretta contro la LMA possono rispondere alla re-induzione intensiva utilizzando il regime di induzione iniziale e non idonei dal punto di vista della malattia a meno che lo sperimentatore curante ritenga improbabile che il paziente tragga beneficio dalla ripetizione del regime di induzione iniziale (ad esempio, recidiva che si verifica dopo 12 mesi dall'inizio della CR in terapia continua con azacitidina/venetoclax), nel qual caso il razionale per considerare l'arruolamento deve essere chiaramente documentato e i rischi, benefici e alternative discusse con il paziente.
  • Malattia avanzata: i pazienti sono eleggibili dal punto di vista della malattia in caso di recidiva di leucemia mieloide acuta refrattaria alla terapia di reinduzione, recidiva dopo trapianto allogenico di cellule ematopoietiche o seconda o successiva recidiva.
  • Considerazioni sull'ammissibilità della malattia per tutti i pazienti: i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazioni suscettibili per le quali esiste una terapia approvata dalla FDA (ad esempio, mutazione IDH1, ivosidenib; mutazione IDH2, enasidenib; FLT3-ITD/TKD, gilteritinib) non sono eleggibili una prospettiva di malattia a meno che non soddisfino uno o più dei seguenti criteri:
• Mancato raggiungimento di CR, CRh o CRi in seguito alla terapia con una o più terapie mirate per la LMA recidivante o refrattaria diretta alla/e mutazione/i utilizzabile/i;
• Intolleranza a una o più terapie mirate per la LMA recidivante o refrattaria dirette alla/e mutazione/i utilizzabile/i;

• Lo sperimentatore curante ritiene che difficilmente il paziente trarrebbe beneficio dalla terapia mirata approvata dalla FDA in base alle caratteristiche della malattia, nel qual caso la logica per considerare l'arruolamento deve essere chiaramente documentata e i rischi, i benefici e le alternative discussi con il paziente Età: qualsiasi età è idonea per il trattamento se idoneo alla raccolta

  o I primi 3 pazienti nella coorte con la prima dose devono avere un’età ≥ 16 anni, mentre i primi 2 pazienti nelle coorti successive devono avere un’età ≥ 16 anni (vedere Paragrafo 10.4)

• Stato di prestazione adeguato:

  • Età ≥ 16 anni: ECOG ≤ 1 o Karnosfsky ≥ 60
  • Età < 16 anni: Lansky ≥ 60

• I pazienti con storia di allo-HCT sono idonei al trattamento se:

  • ≥ 100 giorni dopo il trapianto
  • nessuna evidenza di GVHD attiva
  • sospendere qualsiasi agente immunosoppressore sistemico per 30 giorni prima del trattamento (la dose fisiologica di corticosteroidi è accettabile)
  • Il medico curante considera il paziente un candidato per il secondo HSCT allogenico
• Identificazione di un donatore/fonte idoneo per il trapianto allogenico come stabilito dal medico curante.

• È richiesta una funzione organica adeguata, definita come segue:

  • Epatico: bilirubina totale sierica ≤ 1,5 mg/dl, a meno che non si tratti di iperbilirubinemia congenita benigna o a meno che non si ritenga correlata alla malattia.
  • Epatico: ALT e AST < 3 volte il limite superiore della norma a meno che non si ritenga correlato alla malattia.
  • Renale: creatinina sierica < 2,0 mg/100 ml (> 18 anni) o ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) per l'età
• Se la creatinina sierica è al di fuori dell'intervallo normale, allora CrCl > 40 mL/min/1,73 m2 (calcolato o stimato) o GFR (mL/min/1,73 m2) > 40% del valore normale previsto per l'età.

GFR normale per età Età: 1 settimana / GFR medio +/-SD (mL/min/1,73 m2): 40,6 +/- 14,8 Età: 2 - 8 settimane / GFR medio +/-SD (mL/min/1,73 m2): 65,8 +/- 24,8 Età: > 8 settimane / GFR medio +/-SD (mL/min/1,73 m2): 95,7 +/- 21,7 Età: 2 - 12 anni / GFR medio +/- SD (mL/min/1,73 m2): 133 +/- 27 Età: 13 - 21 anni (maschi) / GFR medio +/- SD (mL/min/1,73 m2): 140 +/- 30 Età: 13 - 21 anni (femmine) / GFR medio +/- SD (mL/min/1,73 m2): 126,0 +/- 22,0 Abbreviazioni: GFR, velocità di filtrazione glomerulare f; SD, deviazione standard

• Età superiore a 2 anni: la GFR normale è 100 ml/min/1,73 m2.

• Neonati: la GFR deve essere corretta in base alla superficie corporea.

  • Cardiaco: LVEF ≥ 50% mediante MUGA o ecocardiogramma a riposo.
  • Polmonare: funzione polmonare adeguata valutata mediante saturazione di ossigeno ≥ 92% nell'aria ambiente mediante pulsossimetria

Criteri di esclusione:

Oggetto escluso: raccolta di cellule T (Parte A)

• Donne in gravidanza o in allattamento; donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinte, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento in studio e per almeno 12 mesi dopo la fine del trattamento
• Maschi sessualmente attivi, a meno che non siano disposti a utilizzare il preservativo durante i rapporti durante il trattamento in studio e per almeno 12 mesi dopo la fine del trattamento
• Malattia del sistema nervoso centrale o malattia del sistema nervoso centrale 3 rilevata radiograficamente o sintomatica (ovvero, presenza di ≥ 5/ul di leucociti nel liquido cerebrospinale). Sono ammissibili i soggetti con leucemia del sistema nervoso centrale adeguatamente trattata.
• Malattia incontrollata, sintomatica e intercorrente, incluse ma non limitate a infezioni, malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o che, secondo il parere del PI, rappresenterebbero un rischio inaccettabile per il soggetto
• Funzione cardiaca compromessa (LVEF <50%) valutata mediante scansione ECHO o MUGA

• Saranno esclusi i pazienti con le seguenti patologie cardiache:

  • Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Infarto miocardico ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento
  • Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
• Risultati positivi al test sierologico per l'HIV
• Infezione acuta o cronica da HBV valutata mediante risultati sierologici (HBVsAg) o PCR, definiti come HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Infezione acuta o cronica da HCV valutata mediante risultati sierologici (HCV ab) o PCR, definita come HCV Ab+ con riflesso positivo alla PCR HCV
• Paziente/genitore/LAR non in grado di fornire il consenso informato/

Oggetto escluso: trattamento con cellule T CAR CD371 specifiche/YSNVz/IL-18 (Parte B)

• Chemioterapia ponte avvenuta < 1 settimana prima della somministrazione di LDC

  o Eccezione: l'idrossiurea può essere continuata fino a 72 ore prima della leucaferesi o 24 ore prima della LDC

• Donne in gravidanza o in allattamento
• Malattia del sistema nervoso centrale o malattia del sistema nervoso centrale 3 rilevata radiograficamente o sintomatica (ovvero, presenza di ≥ 5/ul di leucociti nel liquido cerebrospinale). Sono ammissibili i soggetti con leucemia del sistema nervoso centrale adeguatamente trattata.
• Malattia extramidollare isolata
• Mancanza di un donatore/fonte idoneo per il trapianto allogenico, come stabilito dal medico curante.
• I pazienti con precedente HSCT allogenico sono ammessi purché l'HSCT si sia verificato > 3 mesi prima della firma dell'ICF e senza necessità continua di terapia sistemica di trapianto contro ospite
• Malattia incontrollata, sintomatica e intercorrente, incluse ma non limitate a infezioni, malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o che, secondo il parere del PI, rappresenterebbero un rischio inaccettabile per il soggetto
• Funzione cardiaca compromessa (LVEF <50%) valutata mediante scansione ECHO o MUGA.

• Saranno esclusi i pazienti con le seguenti patologie cardiache:

  • Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Infarto miocardico ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento
  • Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
• Risultati positivi al test sierologico per l'HIV.
• Infezione acuta o cronica da HBV valutata mediante risultati sierologici (HBVsAg) o PCR, definiti come HBVsAg+, HBVcAb+, HBV PCR+.
• Infezione acuta o cronica da HCV valutata mediante risultati sierologici (HCV ab) o PCR, definita come HCV Ab+ con riflesso positivo alla PCR HCV
• Secondi tumori maligni attivi che richiedono trattamenti sistemici, ad eccezione dei tumori maligni trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia per > 2 anni prima dello screening
• Paziente/genitore/LAR non in grado di fornire il consenso informato
• Qualsiasi altra condizione/problema che, a giudizio del medico curante, renderebbe il paziente non idoneo allo studio; condizioni che secondo l'opinione del ricercatore principale potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare.