Perioperativ immunterapi kombinerat med sacituzumab govitecan vid muskelinvasiv blåscancer

Inklusionskriterier:

1. Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke.
2. Förmåga att följa studieprocedurerna och kraven och begränsningarna i detta protokoll.
3. Ålder ≥ 18 år.
4. Muskelinvasivt urotelialt karcinom stadium cT2-T4cN0-1cM0. Patienter med blandade histologier måste ha en dominant (dvs. minst 50 %) uroteliala karcinommönster.
5. Anpassad och planerad för cystektomi (enligt lokala riktlinjer).
6. Avslag på neoadjuvant cisplatinbaserad kemoterapi eller patienter där neoadjuvant cisplatinbaserad behandling inte är lämplig. (Detta kommer att bestämmas av utredaren och inte enbart baserat på Galsky Criteria).
7. Representativa formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover (block föredragna) eller minst 15 ofärgade objektglas, med en tillhörande patologirapport, för testning vid studiens sponsorplats. Patienter med färre än 15 ofärgade objektglas tillgängliga vid baslinjen (men inte färre än 10) kan vara berättigade efter diskussion med PI för studien.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus 0-2.

9. Adekvata hematologiska tester och funktionstester för slutorganen definieras av följande:

   1. Vita blodkroppar (WBC) ≥ 2,0x109/L,
   2. Neutrofiler ≥1,5x109/L,
   3. Trombocyter ≥100 x109/L,
   4. Hemoglobin ≥ 10 g/dL,
   5. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min bedömt med Cockcroft-Gaults ekvation
   6. Aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN),
   7. Alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 x ULN,
   8. Bilirubin ≤1,5 ​​X ULN.
10. Adekvat koagulation (protrombintid [PT]) eller internationellt normaliserat förhållande [INR] och aktiverad partiell tromboplastintid [aPTT]) ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantia så länge som PT eller PTT är inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia .
11. Negativt graviditetstest inom 3 dagar efter dag 1, cykel 1 för kvinnliga fertila patienter.
12. Manliga patienter och kvinnliga patienter i fertil ålder som deltar i heterosexuellt samlag måste gå med på att använda protokollspecificerade preventivmetoder.

Exklusions kriterier:

1. Samtidig inskrivning i en annan interventionell klinisk prövning, såvida inte i en uppföljningsperiod eller det är en observationsstudie.

2. Efter att ha fått tidigare cancerbehandling inklusive:

   1. All undersökningsterapi mot cancer erhålls inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) efter den första dosen av studiebehandlingen.
   2. Eventuell tidigare intravenös kemoterapi specifik för cancer i urinblåsan.
   3. Tidigare systemisk behandling med topoisomeras 1-hämmare.
   4. Tidigare cytotoxisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) eller programmerad död-1(PD-1)/programmerad dödligand 1(PD-L)1-inriktad immunterapi.
   5. Tidigare behandling med högdos kemoterapi och benmärgstransplantation
   6. Tidigare strålbehandling specifik för blåscancer

3. Underliggande medicinska tillstånd som kan göra administrering av studieläkemedel farlig eller som kan skymma tolkningen av biverkningar, inklusive:

   • 3.1 Känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit) och autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulit (t.ex. Wegeners studie exkluderas från denna granulomatosis); Patienter med andra autoimmuna störningar såsom en historia av Hashimotos tyreoidit [kräver endast hormonersättning], typ I-diabetes, psoriasis [som inte kräver systemisk behandling] eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts delta.
   • 3.2 Tidigare primär immunbrist.
   • 3.3 Ett positivt test för Hepatit B-ytantigen eller Hepatit C-ribonukleinsyra (RNA), aktiv tuberkulos eller annan aktiv infektion som kräver behandling vid tidpunkten för inkluderingen.

   HIV-positiva patienter är tillåtna så långt som de har sjukdomen kontrollerad enligt sin behandlande läkare baserat på lymfocytantal och virusmängd.

   - 3.4 Medicinska tillstånd som kräver användning av immunsuppressiva läkemedel, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering) kommer att tillåtas.

4. Patient som får behandling med hämmare eller inducerare av UGT1A1 vid tidpunkten för inskrivningen.
5. Patient som får behandling med högdos systemiska kortikosteroider (>10 mg prednison eller motsvarande) inom 2 veckor efter C1D1.
6. Patienter som har fått en vaccination inom 30 dagar före inkluderingen (exempel inkluderar, men är inte begränsade till, intranasala influensavacciner, tyfoidvacciner [oralt] och Bacillus Calmette-Guerin [BCG]). Patienter får ta emot covid-19-vaccinet för att minska risken och komplikationerna av covid-19-infektion. Studiebesöken ska fortsätta som planerat om vaccination sker medan patienten är i studien.
7. Malignitet, annan än urotelial cancer, under de senaste 2 åren. Patienter med lågriskprostatacancer (definierad som stadium T1/T2a, Gleason-poäng ≤ 6 och prostataspecifikt antigen (PSA) ≤ 10 ng/ml) som är lämpligt behandlade eller som är behandlingsnaiva och genomgår aktiv övervakning är berättigade. Inte heller utesluts icke-invasiva maligniteter såsom livmoderhalscancer in situ, icke-melanomatöst karcinom i huden eller duktalt karcinom in situ i bröstet, som har genomgått potentiellt botande terapi.
8. Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före inskrivning eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång annat än för diagnos eller behandling av dess urotelcancer.
9. Allvarlig infektion inom 4 veckor före inskrivning i studien inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.

10. Uppfyllde något av följande kriterier för hjärtsjukdom:

    1. Hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris inom 6 månader efter inskrivning.
    2. Anamnes med allvarlig ventrikulär arytmi (dvs ventrikulär takykardi eller ventrikulärt flimmer), höggradig atrioventrikulär blockering eller andra hjärtarytmier som kräver antiarytmiska läkemedel (förutom förmaksflimmer som är väl kontrollerad med antiarytmika).
    3. Historik om QT-intervallförlängning.
11. Patient i dialys.
12. Gastrointestinal perforation inom 6 månader efter inskrivningen.
13. Patienter som har organallotransplantat.
14. Andra samtidiga medicinska eller psykiatriska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan vara ägnade att förvirra studietolkningen eller förhindra slutförandet av studieprocedurer och uppföljande undersökningar.
15. Känd allergi eller överkänslighet för att studera läkemedelsformuleringar.
16. Patienter som har invasiva katetrar som enligt utredarens kriterier kan utsätta patienten för risk att utveckla allvarliga komplikationer på grund av neutropeniutveckling.
17. Kvinnor som är gravida, ammar eller avser att bli gravida under sitt deltagande i studien.