Immunoterapia okołooperacyjna w skojarzeniu z sacituzumabem Govitecan w leczeniu raka pęcherza moczowego naciekającego mięśnie

Kryteria przyjęcia:

1. Chęć i możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
2. Umiejętność przestrzegania procedur badania oraz wymagań i ograniczeń zawartych w niniejszym protokole.
3. Wiek ≥ 18 lat.
4. Stadium inwazyjnego raka nabłonkowego mięśnia cT2-T4cN0-1cM0. U pacjentów z mieszaną histologią wymagana jest dominująca (tj. co najmniej 50%) wzór raka urotelialnego.
5. Sprawny i zaplanowany do cystektomii (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
6. Odmowa przyjęcia neoadiuwantowej chemioterapii opartej na cisplatynie lub u pacjentów, u których neoadiuwantowa terapia oparta na cisplatynie jest nieodpowiednia. (Zostanie to określone przez badacza, a nie wyłącznie na podstawie Kryteriów Galskiego).
7. Reprezentatywne próbki nowotworu utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) (preferowane bloki) lub co najmniej 15 niewybarwionych preparatów wraz z powiązanym raportem patologicznym do zbadania w ośrodku sponsora badania. Pacjenci posiadający mniej niż 15 niewybarwionych preparatów dostępnych na początku badania (ale nie mniej niż 10) mogą się kwalifikować po dyskusji z kierownikiem badania.
8. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

9. Odpowiednie badania hematologiczne i czynności narządów końcowych określone w następujący sposób:

   1. Białe krwinki (WBC) ≥ 2,0x109/L,
   2. Neutrofile ≥1,5x109/L,
   3. Płytki krwi ≥100 x109/L,
   4. Hemoglobina ≥ 10 g/dL,
   5. Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min oceniany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
   6. aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN),
   7. aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN,
   8. Bilirubina ≤1,5 ​​X GGN.
10. Odpowiednia krzepliwość (czas protrombinowy [PT]) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR] i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów .
11. Ujemny test ciążowy w ciągu 3 dni od dnia 1. cyklu 1. u pacjentek w wieku rozrodczym.
12. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym podejmujący stosunki heteroseksualne muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji określonych w protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesne włączenie do innego interwencyjnego badania klinicznego, chyba że jest to okres obserwacji lub jest to badanie obserwacyjne.

2. Po wcześniejszym leczeniu przeciwnowotworowym obejmującym:

   1. Jakakolwiek eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa zastosowana w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) pierwszej dawki badanego leku.
   2. Jakakolwiek wcześniejsza chemioterapia dożylna specyficzna dla raka pęcherza moczowego.
   3. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe inhibitorami topoizomerazy 1.
   4. Wcześniejsza immunoterapia ukierunkowana na antygen cytotoksycznych limfocytów T 4 (CTLA-4) lub programowaną śmierć-1 (PD-1)/ligan programowanej śmierci 1(PD-L)1.
   5. Wcześniejsze leczenie chemioterapią w dużych dawkach i przeszczep szpiku kostnego
   6. Wcześniejsza radioterapia specyficzna dla raka pęcherza moczowego

3. Podstawowe schorzenia, które mogą sprawić, że podanie badanego leku będzie niebezpieczne lub które mogą utrudniać interpretację zdarzeń niepożądanych, w tym:

   • 3.1 Znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) oraz chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina postępująca układowa (twardzina skóry), toczeń rumieniowaty układowy lub autoimmunologiczne zapalenie naczyń (np. ziarniniakowatość Wegenera) są wykluczeni z tego badania; W badaniu mogą brać udział pacjenci z innymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak choroba Hashimoto w wywiadzie (wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej), cukrzyca typu I, łuszczyca (niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego) lub schorzenia, których nawrotu nie można oczekiwać w przypadku braku czynnika zewnętrznego.
   • 3.2 Historia pierwotnego niedoboru odporności.
   • 3.3 Dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub kwas rybonukleinowy (RNA wirusa zapalenia wątroby typu C), aktywną gruźlicę lub inną aktywną infekcję wymagającą leczenia w momencie włączenia.

   Pacjenci zakażeni wirusem HIV są dopuszczeni, pod warunkiem, że ich choroba jest kontrolowana zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego na podstawie liczby limfocytów i wiremii.

   - 3.4 Stany chorobowe wymagające stosowania leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem kortykosteroidów donosowych i wziewnych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych nie przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Dozwolone będzie stosowanie sterydów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja przy tomografii komputerowej).

4. Pacjent otrzymujący leczenie inhibitorami lub induktorami UGT1A1 w momencie włączenia.
5. Pacjent otrzymujący leczenie kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym w dużych dawkach (>10 mg prednizonu lub jego odpowiednika) w ciągu 2 tygodni od C1D1.
6. Pacjenci, którzy otrzymali szczepienie w ciągu 30 dni przed włączeniem (przykłady obejmują między innymi donosowe szczepionki przeciw grypie, szczepionki przeciw durowi brzusznemu [doustne] i Bacillus Calmette-Guerin [BCG]). Pacjenci mogą otrzymać szczepionkę przeciwko Covid-19 w celu zmniejszenia ryzyka i powikłań zakażenia Covid-19. Wizyty badawcze powinny być kontynuowane zgodnie z planem, jeśli szczepienie nastąpi w czasie, gdy pacjent bierze udział w badaniu.
7. Nowotwór złośliwy inny niż rak nabłonka dróg moczowych w ciągu ostatnich 2 lat. Kwalifikują się pacjenci z rakiem prostaty niskiego ryzyka (określonym jako stopień T1/T2a, wynik w skali Gleasona ≤ 6 i specyficzny antygen prostaty (PSA) ≤ 10 ng/ml) odpowiednio leczeni lub którzy nie byli wcześniej leczeni i przechodzą aktywny nadzór. Nie wyklucza się również nieinwazyjnych nowotworów złośliwych, takich jak rak in situ szyjki macicy, rak nieczerniakowy skóry lub rak przewodowy in situ piersi, które przeszły terapię potencjalnie leczniczą.
8. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywana potrzeba przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania, innego niż diagnoza lub leczenie raka nabłonka dróg moczowych.
9. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.

10. Spełnił którekolwiek z poniższych kryteriów choroby serca:

    1. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
    2. Poważne arytmie komorowe w wywiadzie (tj. częstoskurcz komorowy lub migotanie komór), blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia lub inne zaburzenia rytmu serca wymagające stosowania leków antyarytmicznych (z wyjątkiem migotania przedsionków, które jest dobrze kontrolowane za pomocą leków antyarytmicznych).
    3. Historia wydłużenia odstępu QT.
11. Pacjent aktualnie dializowany.
12. Perforacja przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
13. Pacjenci, którzy mają alloprzeszczepy narządów.
14. Inne współistniejące schorzenia lub schorzenia psychiczne, które w opinii Badacza mogą prawdopodobnie zakłócać interpretację badania lub uniemożliwiać ukończenie procedur badania i badań kontrolnych.
15. Znana alergia lub nadwrażliwość na badane preparaty leków.
16. Pacjenci, którzy mają cewniki inwazyjne, które zgodnie z kryteriami badacza mogą narazić pacjenta na ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań w wyniku rozwoju neutropenii.
17. Kobiety będące w ciąży, karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę w trakcie udziału w badaniu.