Immunoterapia perioperatoria combinata con Sacituzumab Govitecan nel cancro della vescica muscolo-invasivo

Criterio di inclusione:

1. Disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto.
2. Capacità di rispettare le procedure, i requisiti e le restrizioni dello studio contenuti nel presente protocollo.
3. Età ≥ 18 anni.
4. Carcinoma uroteliale muscolo invasivo stadio cT2-T4cN0-1cM0. I pazienti con istologie miste devono avere una dominante (cioè almeno il 50%) pattern di carcinoma uroteliale.
5. Idoneo e pianificato per la cistectomia (secondo le linee guida locali).
6. Rifiuto della chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino o pazienti in cui la terapia neoadiuvante a base di cisplatino non è appropriata. (Ciò sarà determinato dallo sperimentatore e non esclusivamente in base ai criteri di Galsky).
7. Campioni rappresentativi di tumore fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) (preferibilmente i blocchi) o almeno 15 vetrini non colorati, con un rapporto patologico associato, per l'analisi presso il sito sponsor dello studio. I pazienti con meno di 15 vetrini non colorati disponibili al basale (ma non meno di 10) potrebbero essere idonei previa discussione con il PI dello studio.
8. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

9. Test di funzionalità ematologica e degli organi terminali adeguati definiti da quanto segue:

   1. Globuli bianchi (WBC) ≥ 2,0x109/L,
   2. Neutrofili ≥1,5x109/L,
   3. Piastrine ≥100 x109/L,
   4. Emoglobina ≥ 10 g/dl,
   5. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min valutata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault
   6. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN),
   7. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN,
   8. Bilirubina ≤1,5 ​​X ULN.
10. Coagulazione adeguata (tempo di protrombina [PT]) o rapporto internazionale normalizzato [INR] e tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT]) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti .
11. Test di gravidanza negativo entro 3 giorni dal Giorno 1 Ciclo 1 per pazienti di sesso femminile in età fertile.
12. I pazienti di sesso maschile e di sesso femminile in età fertile che hanno rapporti eterosessuali devono accettare di utilizzare il metodo contraccettivo specificato nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico interventistico, a meno che non sia in un periodo di follow-up o si tratti di uno studio osservazionale.

2. Avendo ricevuto precedenti terapie antitumorali tra cui:

   1. Qualsiasi terapia antitumorale sperimentale ricevuta entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima dose del trattamento in studio.
   2. Qualsiasi precedente chemioterapia endovenosa specifica per il cancro della vescica.
   3. Precedente trattamento sistemico con inibitori della topoisomerasi 1.
   4. Precedente antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4) o immunoterapia mirata alla morte programmata-1 (PD-1)/legante della morte programmata 1 (PD-L)1.
   5. Precedente trattamento con chemioterapia ad alte dosi e trapianto di midollo osseo
   6. Precedente radioterapia specifica per il cancro della vescica

3. Condizioni mediche sottostanti che potrebbero rendere pericolosa la somministrazione dei farmaci in studio o che potrebbero oscurare l'interpretazione di eventi avversi, tra cui:

   • 3.1 Malattia autoimmune nota o sospetta. I pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa) e disturbi autoimmuni come l'artrite reumatoide, la sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia), il lupus eritematoso sistemico o la vasculite autoimmune (ad es. Granulomatosi di Wegener) sono esclusi da questo studio; Sono ammessi a partecipare pazienti con altri disturbi autoimmuni come una storia di tiroidite di Hashimoto [che richiede solo la sostituzione ormonale], diabete di tipo I, psoriasi [che non richiede trattamento sistemico] o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un fattore scatenante esterno.
   • 3.2 Anamnesi di immunodeficienza primaria.
   • 3.3 Test A positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C, tubercolosi attiva o altra infezione attiva che richiede terapia al momento dell'inclusione.

   I pazienti positivi all'HIV sono ammessi purché abbiano la malattia controllata secondo i loro medici curanti in base alla conta dei linfociti e alla carica virale.

   - 3.4 Condizioni mediche che richiedono l'uso di farmaci immunosoppressori, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o di un corticosteroide equivalente. Saranno consentiti gli steroidi come premedicazione per le reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con TAC).

4. Paziente in trattamento con inibitori o induttori di UGT1A1 al momento dell'arruolamento.
5. Paziente in trattamento con corticosteroidi sistemici ad alte dosi (>10 mg di prednisone o suo equivalente) entro 2 settimane dal C1D1.
6. Pazienti che hanno ricevuto una vaccinazione entro 30 giorni prima dell'inclusione (esempi includono, ma non sono limitati a, vaccini antinfluenzali intranasali, vaccini contro il tifo [orali] e Bacillus Calmette-Guerin [BCG]). I pazienti possono ricevere il vaccino COVID-19 per ridurre il rischio e le complicanze dell’infezione da COVID-19. Le visite dello studio dovranno continuare come previsto se la vaccinazione avviene mentre il paziente è nello studio.
7. Tumori maligni, diversi dal cancro uroteliale, nei 2 anni precedenti. Sono idonei i pazienti con cancro alla prostata a basso rischio (definito come stadio T1/T2a, punteggio di Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico (PSA) ≤ 10 ng/mL) adeguatamente trattati o che sono naive al trattamento e sottoposti a sorveglianza attiva. Inoltre, non sono escluse neoplasie non invasive come il carcinoma cervicale in situ, il carcinoma non melanomatoso della pelle o il carcinoma duttale in situ della mammella, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
8. Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diversa dalla diagnosi o dal trattamento del cancro uroteliale.
9. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio, incluso ma non limitato al ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave.

10. Soddisfatto uno dei seguenti criteri per la malattia cardiaca:

    1. Infarto miocardico o angina pectoris instabile entro 6 mesi dall'arruolamento.
    2. Storia di grave aritmia ventricolare (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare), blocco atrioventricolare di grado elevato o altre aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (ad eccezione della fibrillazione atriale che è ben controllata con farmaci antiaritmici).
    3. Storia del prolungamento dell'intervallo QT.
11. Paziente attualmente in dialisi.
12. Perforazione gastrointestinale entro 6 mesi dall'arruolamento.
13. Pazienti sottoposti a allotrapianto d'organo.
14. Altre condizioni mediche o psichiatriche concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero confondere l'interpretazione dello studio o impedire il completamento delle procedure dello studio e degli esami di follow-up.
15. Allergia o ipersensibilità nota alle formulazioni dei farmaci in studio.
16. Pazienti portatori di cateteri invasivi che, secondo i criteri dello sperimentatore, potrebbero esporre il paziente al rischio di sviluppare gravi complicanze dovute allo sviluppo di neutropenia.
17. Donne in gravidanza, in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante la loro partecipazione allo studio.