Peroperační imunoterapie v kombinaci se sacituzumabem Govitecanem u svalové invazivní rakoviny močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Schopnost dodržovat studijní postupy a požadavky a omezení v tomto protokolu.
3. Věk ≥ 18 let.
4. Stádium svalového invazivního uroteliálního karcinomu cT2-T4cN0-1cM0. U pacientů se smíšenou histologií se vyžaduje, aby měli dominantní (tj. alespoň 50 %) vzor uroteliálního karcinomu.
5. Vhodné a plánované pro cystektomii (podle místních směrnic).
6. Odmítnutí neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny nebo pacientů, u kterých neoadjuvantní léčba na bázi cisplatiny není vhodná. (To určí vyšetřovatel a nebude založeno pouze na Galsky Criteria).
7. Reprezentativní vzorky tumoru zalité v parafínu (FFPE) fixované ve formalínu (výhodné bloky) nebo alespoň 15 nebarvených sklíček s přidruženou patologickou zprávou pro testování na místě sponzora studie. Pacienti s méně než 15 nebarvenými sklíčky dostupnými na začátku studie (ale ne méně než 10) mohou být vhodní po diskusi s PI studie.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

9. Adekvátní hematologické testy a testy funkce koncových orgánů definované takto:

   1. bílých krvinek (WBC) ≥ 2,0x109/l,
   2. Neutrofily ≥1,5x109/l,
   3. Krevní destičky ≥100 x 109/l,
   4. Hemoglobin ≥ 10 g/dl,
   5. Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
   6. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN),
   7. alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN,
   8. Bilirubin ≤ 1,5 X ULN.
10. Adekvátní koagulace (protrombinový čas [PT]) nebo mezinárodní normalizovaný poměr [INR] a aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií .
11. Negativní těhotenský test do 3 dnů od 1. dne cyklu 1 u pacientek ve fertilním věku.
12. Pacienti mužského pohlaví a pacientky ve fertilním věku, kteří mají heterosexuální styk, musí souhlasit s používáním protokolem specifikované metody (metod) antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžné zařazení do jiné intervenční klinické studie, pokud nejde o období sledování nebo se nejedná o observační studii.

2. Po předchozí protinádorové léčbě včetně:

   1. Jakákoli zkoumaná protinádorová terapie přijatá během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) první dávky studijní léčby.
   2. Jakákoli předchozí intravenózní chemoterapie specifická pro rakovinu močového měchýře.
   3. Předchozí systémová léčba inhibitory topoizomerázy 1.
   4. Předchozí imunoterapie cílená na cytotoxický T-lymfocytární antigen 4 (CTLA-4) nebo programovaná smrt-1 (PD-1)/ligand programované smrti 1 (PD-L)1.
   5. Předchozí léčba vysokodávkovou chemoterapií a transplantací kostní dřeně
   6. Předchozí radioterapie specifická pro rakovinu močového měchýře

3. Základní zdravotní stavy, které by mohly učinit podávání studovaných léků nebezpečným nebo které by mohly zatemnit interpretaci nežádoucích účinků, včetně:

   • 3.1 Známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) a autoimunitními poruchami, jako je revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza (sklerodermie), systémový lupus erythematodes nebo autoimunitní vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza), jsou z této studie vyloučeni; Účastnit se mohou pacienti s jinými autoimunitními poruchami, jako je Hashimotova tyreoiditida v anamnéze [vyžadující pouze hormonální substituci], diabetes typu I, psoriáza [nevyžadující systémovou léčbu] nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
   • 3.2 Primární imunodeficience v anamnéze.
   • 3.3 A pozitivní testy na povrchový antigen hepatitidy B nebo ribonukleovou kyselinu (RNA) hepatitidy C, aktivní tuberkulózu nebo jinou aktivní infekci vyžadující léčbu v době zařazení.

   HIV pozitivní pacienti jsou povoleni, pokud mají onemocnění pod kontrolou jejich ošetřujícího lékaře na základě počtu lymfocytů a virové zátěže.

   - 3.4 Zdravotní stavy vyžadující použití imunosupresivních léků, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) budou povoleny.

4. Pacient léčený inhibitory nebo induktory UGT1A1 v době zařazení.
5. Pacient léčený vysokými dávkami systémových kortikosteroidů (>10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu) během 2 týdnů od C1D1.
6. Pacienti, kteří byli očkováni do 30 dnů před zařazením (mezi příklady patří mimo jiné intranazální vakcíny proti chřipce, vakcíny proti tyfu [orální] a Bacillus Calmette-Guerin [BCG]). Pacienti mohou dostat vakcínu COVID-19, aby se snížilo riziko a komplikace infekce COVID-19. Studijní návštěvy by měly pokračovat podle plánu, pokud dojde k očkování v době, kdy je pacient ve studii.
7. Malignita, jiná než uroteliální rakovina, v předchozích 2 letech. Vhodné jsou pacienti s nízkorizikovým karcinomem prostaty (definovaným jako stadium T1/T2a, Gleasonovo skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen (PSA) ≤ 10 ng/ml), kteří jsou náležitě léčeni nebo kteří dosud neléčbu a podstupují aktivní dohled. Rovněž nejsou vyloučeny neinvazivní malignity, jako je cervikální karcinom in situ, nemelanomatózní karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ prsu, které prošly potenciálně kurativní terapií.
8. Velký chirurgický výkon během 4 týdnů před zařazením do studie nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku v průběhu studie s výjimkou diagnózy nebo léčby uroteliálního karcinomu.
9. Závažná infekce během 4 týdnů před zařazením do studie včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii.

10. Splňuje některé z následujících kritérií pro srdeční onemocnění:

    1. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od zařazení.
    2. Závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. ventrikulární tachykardie nebo ventrikulární fibrilace), atrioventrikulární blokáda vysokého stupně nebo jiné srdeční arytmie vyžadující antiarytmické léky (s výjimkou fibrilace síní, která je dobře kontrolována antiarytmickou medikací).
    3. Historie prodloužení QT intervalu.
11. Pacient v současné době na dialýze.
12. Gastrointestinální perforace do 6 měsíců od zařazení.
13. Pacienti, kteří mají orgánové aloštěpy.
14. Jiné souběžné zdravotní nebo psychiatrické stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly pravděpodobně zmást interpretaci studie nebo zabránit dokončení studijních postupů a následných vyšetření.
15. Známá alergie nebo přecitlivělost na studované lékové formy.
16. Pacienti, kteří mají invazivní katétry, které podle kritérií zkoušejícího mohou pacienta vystavit riziku rozvoje závažných komplikací v důsledku rozvoje neutropenie.
17. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během své účasti ve studii.