PeRioperative Immuntherapie kombiniert mit Sacituzumab Govitecan bei muskelinvasivem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Fähigkeit zur Einhaltung der Studienverfahren sowie der Anforderungen und Einschränkungen in diesem Protokoll.
3. Alter ≥ 18 Jahre.
4. Muskelinvasives Urothelkarzinom im Stadium cT2-T4cN0-1cM0. Bei Patienten mit gemischter Histologie muss ein dominanter (d. h. 50 % mindestens) Urothelkarzinommuster.
5. Geeignet und geplant für eine Zystektomie (gemäß den örtlichen Richtlinien).
6. Ablehnung einer neoadjuvanten Cisplatin-basierten Chemotherapie oder Patienten, bei denen eine neoadjuvante Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet ist. (Dies wird vom Ermittler bestimmt und basiert nicht ausschließlich auf den Galsky-Kriterien.)
7. Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben (Blöcke bevorzugt) oder mindestens 15 ungefärbte Objektträger mit zugehörigem Pathologiebericht zur Untersuchung am Standort des Studiensponsors. Patienten, für die zu Studienbeginn weniger als 15 ungefärbte Objektträger zur Verfügung standen (jedoch nicht weniger als 10), können nach Rücksprache mit dem Studienleiter in Frage kommen.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

9. Angemessene hämatologische und Endorgan-Funktionstests, definiert durch Folgendes:

   1. Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2,0 x 109/l,
   2. Neutrophile ≥1,5x109/L,
   3. Blutplättchen ≥100 x109/L,
   4. Hämoglobin ≥ 10 g/dl,
   5. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung
   6. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN),
   7. Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN,
   8. Bilirubin ≤1,5 ​​X ULN.
10. Angemessene Gerinnung (Prothrombinzeit [PT]) oder International Normalized Ratio [INR] und aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt .
11. Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 3 Tagen nach Tag 1, Zyklus 1 für Patientinnen im gebärfähigen Alter.
12. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die heterosexuellen Geschlechtsverkehr haben, müssen der Anwendung der im Protokoll festgelegten Verhütungsmethode(n) zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere interventionelle klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine Nachbeobachtungsphase oder es handelt sich um eine Beobachtungsstudie.

2. Nachdem Sie eine frühere Krebstherapie erhalten haben, einschließlich:

   1. Jede Prüftherapie gegen Krebs, die innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten wurde.
   2. Jede frühere intravenöse Chemotherapie speziell gegen Blasenkrebs.
   3. Vorherige systemische Behandlung mit Topoisomerase-1-Hemmern.
   4. Vorherige Immuntherapie mit zytotoxischem T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4) oder Programmed Death-1 (PD-1)/Programmed Death-Ligand 1 (PD-L)1.
   5. Vorherige Behandlung mit Hochdosis-Chemotherapie und Knochenmarktransplantation
   6. Vorherige Strahlentherapie speziell für Blasenkrebs

3. Grunderkrankungen, die die Verabreichung von Studienmedikamenten gefährlich machen oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse erschweren könnten, einschließlich:

   • 3.1 Bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose (Sklerodermie), systemischem Lupus erythematodes oder Autoimmunvaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose) sind von dieser Studie ausgeschlossen; Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen, wie z. B. einer Hashimoto-Thyreoiditis in der Vorgeschichte (die nur einen Hormonersatz erfordert), Typ-I-Diabetes, Psoriasis (keine systemische Behandlung erforderlich) oder Erkrankungen, bei denen ohne einen externen Auslöser kein Wiederauftreten zu erwarten ist, dürfen teilnehmen.
   • 3.2 Vorgeschichte einer primären Immunschwäche.
   • 3.3 Ein positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA), aktive Tuberkulose oder andere aktive Infektionen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Therapie erfordern.

   HIV-positive Patienten sind zugelassen, sofern die Krankheit gemäß den Angaben ihres behandelnden Arztes anhand der Lymphozytenzahl und der Viruslast unter Kontrolle ist.

   - 3.4 Erkrankungen, die den Einsatz immunsuppressiver Medikamente erfordern, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder einem gleichwertigen Kortikosteroid. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans) sind zulässig.

4. Patient, der zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Behandlung mit Inhibitoren oder Induktoren von UGT1A1 erhält.
5. Patient, der innerhalb von 2 Wochen nach C1D1 eine Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden (>10 mg Prednison oder dessen Äquivalent) erhält.
6. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme eine Impfung erhalten haben (Beispiele hierfür sind unter anderem intranasale Grippeimpfstoffe, [orale] Typhus-Impfstoffe und Bacillus Calmette-Guerin [BCG]). Patienten dürfen den COVID-19-Impfstoff erhalten, um das Risiko und die Komplikationen einer COVID-19-Infektion zu verringern. Die Studienbesuche sollten wie geplant fortgesetzt werden, wenn die Impfung während der Studie erfolgt.
7. Malignität, außer Urothelkrebs, in den letzten 2 Jahren. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Prostatakrebs mit geringem Risiko (definiert als Stadium T1/T2a, Gleason-Score ≤ 6 und prostataspezifisches Antigen (PSA) ≤ 10 ng/ml), die angemessen behandelt wurden oder behandlungsnaiv sind und sich einer aktiven Überwachung unterziehen. Auch nichtinvasive bösartige Erkrankungen wie das Zervixkarzinom in situ, das nicht melanomatöse Karzinom der Haut oder das duktale Karzinom in situ der Brust, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.
8. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, außer zur Diagnose oder Behandlung des Urothelkrebses.
9. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.

10. Erfüllt eines der folgenden Kriterien für eine Herzerkrankung:

    1. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
    2. Vorgeschichte schwerwiegender ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern), hochgradiger atrioventrikulärer Blockade oder anderer Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das mit antiarrhythmischen Medikamenten gut kontrolliert werden kann).
    3. Vorgeschichte einer QT-Intervallverlängerung.
11. Patient befindet sich derzeit in Dialyse.
12. Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
13. Patienten mit Organ-Allotransplantaten.
14. Andere gleichzeitige medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers die Interpretation der Studie beeinträchtigen oder den Abschluss der Studienverfahren und Nachuntersuchungen verhindern könnten.
15. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber den Formulierungen der Studienmedikamente.
16. Patienten mit invasiven Kathetern, die nach den Kriterien des Prüfers das Risiko schwerwiegender Komplikationen aufgrund der Entwicklung einer Neutropenie für den Patienten darstellen könnten.
17. Frauen, die während ihrer Teilnahme an der Studie schwanger sind, stillen oder schwanger werden möchten.