Периоперационная иммунотерапия в сочетании с сацитузумабом говитеканом при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря

Критерии включения:

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие.
2. Способность соблюдать процедуры исследования, а также требования и ограничения настоящего протокола.
3. Возраст ≥ 18 лет.
4. Мышечно-инвазивный уротелиальный рак стадии cT2-T4cN0-1cM0. Пациенты со смешанной гистологией должны иметь доминанту (т.е. не менее 50%) уротелиальной карциномы.
5. Годен и запланирован к цистэктомии (в соответствии с местными рекомендациями).
6. Отказ от неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина или пациентов, которым неоадъювантная терапия на основе цисплатина не подходит. (Это будет определяться исследователем, а не только на основе критериев Гальского).
7. Репрезентативные образцы опухолей, фиксированных формалином и залитых в парафин (FFPE) (предпочтительны блоки) или не менее 15 неокрашенных предметных стекол с соответствующим отчетом о патологии для тестирования в месте, спонсируемом исследованием. Пациенты, у которых на исходном уровне имеется менее 15 неокрашенных слайдов (но не менее 10), могут иметь право на участие после обсуждения с ИП исследования.
8. Статус деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.

9. Адекватные гематологические тесты и тесты функций органов-мишеней определяются следующим образом:

   1. Лейкоциты (лейкоциты) ≥ 2,0x109/л,
   2. Нейтрофилы ≥1,5x109/л,
   3. Тромбоциты ≥100 x109/л,
   4. Гемоглобин ≥ 10 г/дл,
   5. Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по оценке по уравнению Кокрофта-Голта.
   6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН),
   7. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН,
   8. Билирубин ≤1,5 ​​X ВГН.
10. Адекватная коагуляция (протромбиновое время [ПВ]) или международное нормализованное отношение [МНО] и активированное частичное тромбопластиновое время [АЧТВ]) ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда субъект получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или ЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов. .
11. Отрицательный тест на беременность в течение 3 дней после 1-го дня 1-го цикла для пациенток детородного возраста.
12. Пациенты мужского пола и пациентки детородного возраста, вступающие в гетеросексуальные контакты, должны согласиться на использование методов контрацепции, предусмотренных протоколом.

Критерий исключения:

1. Одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании, за исключением периода наблюдения или наблюдения.

2. Получение предыдущей противораковой терапии, включая:

   1. Любая исследуемая противораковая терапия, полученная в течение 28 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) после первой дозы исследуемого препарата.
   2. Любая предыдущая внутривенная химиотерапия, специфичная для рака мочевого пузыря.
   3. Предыдущее системное лечение ингибиторами топоизомеразы 1.
   4. Предыдущая иммунотерапия, направленная на цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4) или программируемую смерть-1 (PD-1)/лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L) 1.
   5. Предыдущее лечение высокодозной химиотерапией и трансплантацией костного мозга
   6. Предыдущая лучевая терапия, специфичная для рака мочевого пузыря

3. Основные медицинские состояния, которые могут сделать применение исследуемых препаратов опасным или которые могут затруднить интерпретацию нежелательных явлений, включая:

   • 3.1 Известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит) и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз (склеродермия), системная красная волчанка или аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера); К участию допускаются пациенты с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как тиреоидит Хашимото в анамнезе [требующий только заместительной гормональной терапии], диабет I типа, псориаз [не требующий системного лечения] или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
   • 3.2 История первичного иммунодефицита.
   • 3.3 Положительные результаты тестов на поверхностный антиген гепатита В или рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С, активный туберкулез или другую активную инфекцию, требующую терапии на момент включения.

   ВИЧ-положительным пациентам разрешено при условии, что у них заболевание находится под контролем лечащего врача на основании количества лимфоцитов и вирусной нагрузки.

   - 3.4 Медицинские состояния, требующие применения иммунодепрессантов, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день, преднизона или эквивалентного кортикостероида. Разрешено применение стероидов в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).

4. Пациент, получавший лечение ингибиторами или индукторами UGT1A1 на момент включения.
5. Пациент, получающий лечение высокими дозами системных кортикостероидов (>10 мг преднизолона или его эквивалента) в течение 2 недель после C1D1.
6. Пациенты, получившие вакцинацию в течение 30 дней до включения (примеры включают, помимо прочего, интраназальные вакцины против гриппа, брюшнотифозные [пероральные] вакцины и Bacillus Calmette-Guerin [BCG]). Пациентам разрешено получать вакцину от COVID-19, чтобы снизить риск и осложнения инфекции COVID-19. Визиты в рамках исследования должны продолжаться по плану, если вакцинация проводится во время участия пациента в исследовании.
7. Злокачественные новообразования, кроме уротелиального рака, в течение предыдущих 2 лет. К участию допускаются пациенты с раком предстательной железы низкого риска (определяемым как стадия Т1/Т2а, показатель Глисона ≤ 6 и уровень простатического специфического антигена (ПСА) ≤ 10 нг/мл), прошедшие соответствующее лечение или ранее не получавшие лечения и находящиеся под активным наблюдением. Кроме того, не исключаются неинвазивные злокачественные новообразования, такие как карцинома шейки матки in situ, немеланоматозная карцинома кожи или протоковая карцинома молочной железы in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
8. Крупная хирургическая процедура в течение 4 недель до включения в исследование или ожидание необходимости проведения серьезной хирургической процедуры в ходе исследования, кроме диагностики или лечения уротелиального рака.
9. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до включения в исследование, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

10. Соответствует любому из следующих критериев сердечного заболевания:

    1. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев после включения в исследование.
    2. Серьезная желудочковая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков), атриовентрикулярная блокада высокой степени или другие сердечные аритмии, требующие применения антиаритмических препаратов (за исключением фибрилляции предсердий, которая хорошо контролируется антиаритмическими препаратами).
    3. История удлинения интервала QT.
11. Пациент в настоящее время находится на диализе.
12. Желудочно-кишечная перфорация в течение 6 месяцев после включения в исследование.
13. Пациенты, перенесшие аллотрансплантаты органов.
14. Другие сопутствующие медицинские или психиатрические состояния, которые, по мнению исследователя, могут затруднить интерпретацию исследования или помешать завершению процедур исследования и последующим обследованиям.
15. Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемым препаратам.
16. Пациенты, имеющие инвазивные катетеры, которые по критериям исследователя могут подвергнуть пациента риску развития тяжелых осложнений вследствие развития нейтропении.
17. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время участия в исследовании.