Inmunoterapia perioperatoria combinada con sacituzumab govitecan en el cáncer de vejiga con invasión muscular

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
2. Capacidad para cumplir con los procedimientos, requisitos y restricciones del estudio en este protocolo.
3. Edad ≥ 18 años.
4. Carcinoma urotelial con invasión muscular en estadio cT2-T4cN0-1cM0. Los pacientes con histologías mixtas deben tener un patrón dominante (es decir, 50% al menos) patrón de carcinoma urotelial.
5. Apto y planificado para cistectomía (según las directrices locales).
6. Rechazo de quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino o pacientes en quienes la terapia neoadyuvante basada en cisplatino no es apropiada. (Esto lo determinará el investigador y no se basará únicamente en los criterios de Galsky).
7. Muestras tumorales representativas fijadas con formalina e incluidas en parafina (FFPE) (se prefieren bloques) o al menos 15 portaobjetos sin teñir, con un informe patológico asociado, para realizar pruebas en el sitio patrocinador del estudio. Los pacientes con menos de 15 portaobjetos sin teñir disponibles al inicio del estudio (pero no menos de 10) pueden ser elegibles luego de discutirlo con el IP del estudio.
8. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-2.

9. Pruebas hematológicas y de función de órganos terminales adecuadas definidas por lo siguiente:

   1. Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,0x109/L,
   2. Neutrófilos ≥1,5x109/L,
   3. Plaquetas ≥100 x109/L,
   4. Hemoglobina ≥ 10 g/dL,
   5. Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min según lo evaluado por la ecuación de Cockcroft-Gault
   6. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN),
   7. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN,
   8. Bilirrubina ≤1,5 ​​X LSN.
10. Coagulación adecuada (tiempo de protrombina [PT]) o índice internacional normalizado [INR] y tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) ≤ 1,5 x LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes. .
11. Prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días posteriores al día 1, ciclo 1 para pacientes femeninas en edad fértil.
12. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil que mantienen relaciones heterosexuales deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos especificados en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Inscripción concurrente en otro ensayo clínico intervencionista, a menos que sea en un período de seguimiento o sea un estudio observacional.

2. Haber recibido terapia anticancerígena previa que incluya:

   1. Cualquier terapia contra el cáncer en investigación recibida dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la primera dosis del tratamiento del estudio.
   2. Cualquier quimioterapia intravenosa previa específica para el cáncer de vejiga.
   3. Tratamiento sistémico previo con inhibidores de la topoisomerasa 1.
   4. Inmunoterapia previa dirigida al antígeno de linfocitos T citotóxico 4 (CTLA-4) o muerte programada-1 (PD-1) / ligando de muerte programada 1 (PD-L) 1.
   5. Tratamiento previo con quimioterapia de dosis altas y trasplante de médula ósea.
   6. Radioterapia previa específica para el cáncer de vejiga

3. Condiciones médicas subyacentes que podrían hacer que la administración de los fármacos del estudio sea peligrosa o que podrían oscurecer la interpretación de los eventos adversos, entre ellos:

   • 3.1 Enfermedad autoinmune conocida o sospechada. Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y trastornos autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), lupus eritematoso sistémico o vasculitis autoinmune (p. ej., granulomatosis de Wegener) están excluidos de este estudio; Se permite participar a pacientes con otros trastornos autoinmunes, como antecedentes de tiroiditis de Hashimoto [que solo requiere reemplazo hormonal], diabetes tipo I, psoriasis [que no requiere tratamiento sistémico] o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
   • 3.2 Historia de inmunodeficiencia primaria.
   • 3.3 Pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis B o ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C, tuberculosis activa u otra infección activa que requiera tratamiento en el momento de la inclusión.

   Los pacientes VIH positivos están permitidos siempre que tengan la enfermedad controlada según sus médicos tratantes en función del recuento de linfocitos y la carga viral.

   - 3.4 Condiciones médicas que requieren el uso de medicamentos inmunosupresores, con excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Se permitirán esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para una tomografía computarizada).

4. Paciente en tratamiento con inhibidores o inductores de UGT1A1 en el momento de la inscripción.
5. Paciente que recibe tratamiento con corticosteroides sistémicos en dosis altas (> 10 mg de prednisona o su equivalente) dentro de las 2 semanas posteriores a C1D1.
6. Pacientes que hayan recibido una vacuna dentro de los 30 días anteriores a la inclusión (los ejemplos incluyen, entre otros, vacunas intranasales contra la influenza, vacunas contra la fiebre tifoidea [orales] y Bacillus Calmette-Guerin [BCG]). Los pacientes pueden recibir la vacuna COVID-19 para reducir el riesgo y las complicaciones de la infección por COVID-19. Las visitas del estudio deben continuar según lo planeado si la vacunación se produce mientras el paciente está en el estudio.
7. Neoplasia maligna, distinta del cáncer urotelial, en los 2 años anteriores. Son elegibles los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo (definido como estadio T1/T2a, puntuación de Gleason ≤ 6 y antígeno prostático específico (PSA) ≤ 10 ng/ml) tratados adecuadamente o que no han recibido tratamiento previo y se encuentran en vigilancia activa. Además, no se excluyen las neoplasias malignas no invasivas, como el carcinoma cervical in situ, el carcinoma no melanomatoso de piel o el carcinoma ductal in situ de mama, que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.
8. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio que no sea para el diagnóstico o tratamiento de su cáncer urotelial.
9. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.

10. Cumplió cualquiera de los siguientes criterios de enfermedad cardíaca:

    1. Infarto de miocardio o angina de pecho inestable dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
    2. Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular), bloqueo auriculoventricular de alto grado u otras arritmias cardíacas que requieran medicamentos antiarrítmicos (excepto la fibrilación auricular que se controla bien con medicamentos antiarrítmicos).
    3. Historia de prolongación del intervalo QT.
11. Paciente actualmente en diálisis.
12. Perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
13. Pacientes que tienen aloinjertos de órganos.
14. Otras condiciones médicas o psiquiátricas concurrentes que, en opinión del investigador, puedan confundir la interpretación del estudio o impedir la finalización de los procedimientos del estudio y los exámenes de seguimiento.
15. Alergia o hipersensibilidad conocida a las formulaciones de los medicamentos del estudio.
16. Pacientes que tengan catéteres invasivos que según el criterio del investigador podrían poner al paciente en riesgo de desarrollar complicaciones graves debido al desarrollo de neutropenia.
17. Mujeres que estén embarazadas, en período de lactancia o que tengan la intención de quedar embarazadas durante su participación en el estudio.