Perioperativ immunterapi kombineret med sacituzumab govitecan ved muskelinvasiv blærekræft

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
2. Evne til at overholde undersøgelsesprocedurerne og krav og begrænsninger i denne protokol.
3. Alder ≥ 18 år.
4. Muskelinvasivt urothelialt karcinomstadium cT2-T4cN0-1cM0. Patienter med blandede histologier skal have en dominant (dvs. mindst 50 %) urotelialt karcinommønster.
5. Fit og planlagt til cystektomi (i henhold til lokale retningslinjer).
6. Afvisning af neoadjuverende cisplatin-baseret kemoterapi eller patienter, hvor neoadjuverende cisplatin-baseret behandling ikke er passende. (Dette vil blive bestemt af efterforskeren og ikke udelukkende baseret på Galsky Criteria).
7. Repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver (blokke foretrækkes) eller mindst 15 ufarvede objektglas, med en tilhørende patologirapport, til test på undersøgelsessponsorstedet. Patienter med færre end 15 ufarvede objektglas tilgængelige ved baseline (men ikke færre end 10) kan være kvalificerede efter diskussion med undersøgelsens PI.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-2.

9. Tilstrækkelige hæmatologiske og end-organ funktionstests defineret af følgende:

   1. Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2,0x109/L,
   2. Neutrofiler ≥1,5x109/L,
   3. Blodplader ≥100 x109/L,
   4. Hæmoglobin ≥ 10 g/dL,
   5. Kreatininclearance ≥ 30 mL/min vurderet ved Cockcroft-Gault-ligningen
   6. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN),
   7. Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN,
   8. Bilirubin ≤1,5 ​​X ULN.
10. Tilstrækkelig koagulation (protrombintid [PT]) eller internationalt normaliseret forhold [INR] og aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT]) ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia .
11. Negativ graviditetstest inden for 3 dage efter dag 1 cyklus 1 for kvindelige patienter i den fødedygtige alder.
12. Mandlige patienter og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som deltager i heteroseksuelt samleje, skal acceptere at bruge protokolspecificerede præventionsmetode(r).

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig optagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg, medmindre det er i en opfølgningsperiode, eller det er et observationsstudie.

2. Efter at have modtaget tidligere kræftbehandling, herunder:

   1. Enhver forsøgsbehandling mod kræft modtaget inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   2. Enhver tidligere intravenøs kemoterapi, der er specifik for blærekræft.
   3. Tidligere systemisk behandling med topoisomerase 1-hæmmere.
   4. Tidligere cytotoksisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) eller programmeret død-1(PD-1)/programmeret dødsligand 1(PD-L)1-målrettet immunterapi.
   5. Tidligere behandling med højdosis kemoterapi og knoglemarvstransplantation
   6. Tidligere strålebehandling specifik for blærekræft

3. Underliggende medicinske tilstande, der kan gøre administration af undersøgelseslægemidler farlig, eller som kan skjule fortolkningen af ​​uønskede hændelser, herunder:

   • 3.1 Kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom (herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa) og autoimmune lidelser såsom leddegigt, systemisk progressiv sklerose (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulitis (f.eks. Wegeners undersøgelse, er ekskluderet fra denne granulomatose); Patienter med andre autoimmune lidelser, såsom en historie med Hashimotos thyroiditis [kræver kun hormonudskiftning], type I diabetes, psoriasis [der ikke kræver systemisk behandling], eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, får lov til at deltage.
   • 3.2 Anamnese med primær immundefekt.
   • 3.3 En positiv test for hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C ribonukleinsyre (RNA), aktiv tuberkulose eller anden aktiv infektion, der kræver behandling på tidspunktet for inklusion.

   HIV-positive patienter er tilladt, så længe de har sygdommen kontrolleret i henhold til deres behandlende læger baseret på lymfocyttal og viral belastning.

   - 3.4 Medicinske tilstande, der kræver brug af immunsuppressiv medicin, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning) vil være tilladt.

4. Patient, der modtager behandling med hæmmere eller inducere af UGT1A1 på tidspunktet for indskrivning.
5. Patient, der modtager behandling med højdosis systemiske kortikosteroider (>10 mg prednison eller tilsvarende) inden for 2 uger efter C1D1.
6. Patienter, der har modtaget en vaccination inden for 30 dage før inklusion (eksempler inkluderer, men er ikke begrænset til, intranasale influenzavacciner, tyfus [orale] vacciner og Bacillus Calmette-Guerin [BCG]). Patienter har lov til at modtage COVID-19-vaccinen for at reducere risikoen og komplikationerne af COVID-19-infektion. Studiebesøgene bør fortsætte som planlagt, hvis vaccination finder sted, mens patienten er i undersøgelsen.
7. Malignitet, bortset fra urotelkræft, i de foregående 2 år. Patienter med lavrisiko prostatacancer (defineret som trin T1/T2a, Gleason-score ≤ 6 og prostataspecifikt antigen (PSA) ≤ 10 ng/ml), behandlet på passende vis, eller som er behandlingsnaive og under aktiv overvågning er kvalificerede. Ikke-invasive maligniteter såsom cervikal carcinom in situ, non-melanomatøst carcinom i huden eller duktalt carcinom in situ i brystet, der har gennemgået potentielt helbredende terapi, er heller ikke udelukket.
8. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før tilmelding eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra diagnose eller behandling af urotelkræft.
9. Alvorlig infektion inden for 4 uger før optagelse i undersøgelsen, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.

10. Opfyldte et af følgende kriterier for hjertesygdom:

    1. Myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris inden for 6 måneder efter tilmelding.
    2. Anamnese med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillering), højgradig atrioventrikulær blokering eller andre hjertearytmier, der kræver antiarytmisk medicin (undtagen atrieflimren, der er velkontrolleret med antiarytmisk medicin).
    3. Anamnese med forlænget QT-interval.
11. Patient i dialyse i øjeblikket.
12. Gastrointestinal perforation inden for 6 måneder efter tilmelding.
13. Patienter, der har organallotransplantater.
14. Andre samtidige medicinske eller psykiatriske tilstande, der efter Investigators mening kan være tilbøjelige til at forvirre undersøgelsesfortolkning eller forhindre gennemførelse af undersøgelsesprocedurer og opfølgende undersøgelser.
15. Kendt allergi eller overfølsomhed over for at studere lægemiddelformuleringer.
16. Patienter, der har invasive katetre, der under investigatorkriterierne kan sætte patienten i risiko for at udvikle alvorlige komplikationer på grund af neutropeniudvikling.
17. Kvinder, der er gravide, ammer eller har til hensigt at blive gravide under deres deltagelse i undersøgelsen.