Imunoterapia perioperatória combinada com sacituzumabe govitecan no câncer de bexiga invasivo muscular

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e requisitos e restrições neste protocolo.
3. Idade ≥ 18 anos.
4. Carcinoma urotelial invasivo muscular estágio cT2-T4cN0-1cM0. Pacientes com histologias mistas devem ter uma dominante (ou seja, 50% pelo menos) padrão de carcinoma urotelial.
5. Apto e planejado para cistectomia (de acordo com as diretrizes locais).
6. Recusa de quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina ou pacientes nos quais a terapia neoadjuvante à base de cisplatina não é apropriada. (Isso será determinado pelo investigador e não apenas com base nos critérios de Galsky).
7. Amostras de tumor representativas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) (de preferência blocos) ou pelo menos 15 lâminas não coradas, com um relatório de patologia associado, para teste no local patrocinador do estudo. Pacientes com menos de 15 lâminas não coradas disponíveis no início do estudo (mas não menos que 10) podem ser elegíveis após discussão com o PI do estudo.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

9. Testes hematológicos e de função de órgãos-alvo adequados definidos pelo seguinte:

   1. Glóbulos brancos (leucócitos) ≥ 2,0x109/L,
   2. Neutrófilos ≥1,5x109/L,
   3. Plaquetas ≥100 x109/L,
   4. Hemoglobina ≥ 10 g/dL,
   5. Clearance de creatinina ≥ 30 mL/min conforme avaliado pela equação de Cockcroft-Gault
   6. Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x limite superior do normal (ULN),
   7. Alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN,
   8. Bilirrubina ≤1,5 ​​X LSN.
10. Coagulação adequada (Tempo de Protrombina [TP]) ou Razão Normalizada Internacional [INR] e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada [aPTT]) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes .
11. Teste de gravidez negativo dentro de 3 dias do Dia 1 Ciclo 1 para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar.
12. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar que praticam relações heterossexuais devem concordar em usar método(s) contraceptivo(s) especificado(s) pelo protocolo.

Critério de exclusão:

1. Inscrição simultânea em outro ensaio clínico intervencionista, a menos que seja em período de acompanhamento ou seja um estudo observacional.

2. Ter recebido terapia anticâncer anterior, incluindo:

   1. Qualquer terapia anticancerígena experimental recebida dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da primeira dose do tratamento do estudo.
   2. Qualquer quimioterapia intravenosa anterior específica para câncer de bexiga.
   3. Tratamento sistêmico prévio com inibidores da topoisomerase 1.
   4. Antígeno de linfócito T citotóxico anterior 4 (CTLA-4) ou imunoterapia direcionada à morte programada-1 (PD-1) / ligante de morte programada 1 (PD-L) 1.
   5. Tratamento prévio com quimioterapia em altas doses e transplante de medula óssea
   6. Radioterapia prévia específica para câncer de bexiga

3. Condições médicas subjacentes que podem tornar perigosa a administração dos medicamentos do estudo ou que podem obscurecer a interpretação de eventos adversos, incluindo:

   • 3.1 Doença autoimune conhecida ou suspeita. Pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) e doenças autoimunes, como artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva (esclerodermia), lúpus eritematoso sistêmico ou vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener) são excluídos deste estudo; Pacientes com outras doenças autoimunes, como histórico de tireoidite de Hashimoto [que requer apenas reposição hormonal], diabetes tipo I, psoríase [que não requer tratamento sistêmico] ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem participar.
   • 3.2 História de imunodeficiência primária.
   • 3.3 Testes positivos para antígeno de superfície da hepatite B ou ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C, tuberculose ativa ou outra infecção ativa que requer terapia no momento da inclusão.

   Pacientes HIV positivos são permitidos, desde que tenham a doença controlada de acordo com os médicos responsáveis ​​pelo tratamento, com base na contagem de linfócitos e na carga viral.

   - 3.4 Condições médicas que requerem o uso de medicamentos imunossupressores, com exceção de corticosteróides intranasais e inalados ou corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona, ou um corticosteróide equivalente. Serão permitidos esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada).

4. Paciente recebendo tratamento com inibidores ou indutores de UGT1A1 no momento da inscrição.
5. Paciente recebendo tratamento com altas doses de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg de prednisona ou equivalente) dentro de 2 semanas de C1D1.
6. Pacientes que receberam vacinação nos 30 dias anteriores à inclusão (exemplos incluem, mas não estão limitados a, vacinas intranasais contra influenza, vacinas contra febre tifóide [oral] e Bacillus Calmette-Guerin [BCG]). Os pacientes estão autorizados a receber a vacina COVID-19 para reduzir o risco e as complicações da infecção por COVID-19. As visitas do estudo devem continuar conforme planejado se a vacinação ocorrer enquanto o paciente estiver no estudo.
7. Malignidade, exceto câncer urotelial, nos 2 anos anteriores. Pacientes com câncer de próstata de baixo risco (definido como Estágio T1/T2a, pontuação de Gleason ≤ 6 e antígeno prostático específico (PSA) ≤ 10 ng/mL) tratados adequadamente ou que não tenham tratamento prévio e estejam sob vigilância ativa são elegíveis. Além disso, não são excluídas malignidades não invasivas, como carcinoma cervical in situ, carcinoma não melanomatoso da pele ou carcinoma ductal in situ da mama, que foram submetidas a terapia potencialmente curativa.
8. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da inscrição ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo, exceto para diagnóstico ou tratamento de seu câncer urotelial.
9. Infecção grave nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.

10. Atendeu a qualquer um dos seguintes critérios para doença cardíaca:

    1. Infarto do miocárdio ou angina de peito instável dentro de 6 meses após a inscrição.
    2. História de arritmia ventricular grave (isto é, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular), bloqueio atrioventricular de alto grau ou outras arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos (exceto fibrilação atrial que é bem controlada com medicação antiarrítmica).
    3. História de prolongamento do intervalo QT.
11. Paciente atualmente em diálise.
12. Perfuração gastrointestinal dentro de 6 meses após a inscrição.
13. Pacientes que possuem aloenxertos de órgãos.
14. Outras condições médicas ou psiquiátricas concomitantes que, na opinião do Investigador, podem confundir a interpretação do estudo ou impedir a conclusão dos procedimentos do estudo e exames de acompanhamento.
15. Alergia ou hipersensibilidade conhecida às formulações dos medicamentos em estudo.
16. Pacientes que possuem cateteres invasivos que, de acordo com os critérios do investigador, possam colocar o paciente em risco de desenvolver complicações graves devido ao desenvolvimento de neutropenia.
17. Mulheres que estão grávidas, amamentando ou que pretendem engravidar durante sua participação no estudo.