En studie av säkerhet, effekt och farmakokinetisk (PK) av HBI-002, en oral kolmonoxid (CO) terapi, hos personer med sicklecellssjukdom (SCD)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke.
2. Man eller kvinna 14-55 år inklusive.
3. Negativt hepatit B-ytantigen (HBsAg), anti-hepatit C (aHCV), anti-humant immunbristvirus (aHIV) och SARS-CoV-2-test. Försökspersoner som testar SARS-CoV-2-positivt vid screening eller baseline kan screenas igen minst fyra veckor efter det positiva testet så länge de är asymtomatiska och testar negativa.
4. Icke-rökare eller vaper (ingen användning av tobak eller marijuanaprodukter inom 3 månader efter screening).
5. Kroppsvikt. För 18 år och äldre, mellan 45 kg och 110 kg (inklusive) och med kroppsmassaindex (BMI) mindre än 30 kg/m2. För 14 till 18 års ålder, över 35 kg och med BMI mindre än 30 kg/m2.

6. Etablerad Hb-SS eller Sβ0 SCD med:

   1. ≤10 vaso-ocklusiva kriser (VOC) per år under de föregående två åren; och
   2. en historia av en eller flera episoder av något av följande: akut bröstsyndrom, stroke, priapism, avaskulär bennekros eller mjältsekvestrering.
7. Försökspersoner får eller kanske inte får hydroxiurea (HU) för SCD, men om de får HU måste de ta detta läkemedel enligt läkarens instruktioner och utan dosjustering i minst en månad innan inkluderingen i denna studie.
8. Normal hjärtfunktion, vilket framgår av kliniska fynd, EKG och laboratoriefynd.
9. Karboxihemoglobinnivå vid kooximetri ≤ 3,5 % (före första dosen).
10. Frånvaron av aktuella kliniskt relevanta avvikelser som identifierats genom en detaljerad medicinsk historia, fullständig fysisk undersökning inklusive blodtrycks- och pulsmätning, 12-avlednings-EKG och klinisk kemi inklusive lever- och njurfunktion, som fastställts av utredaren.
11. Hematologi inklusive hemoglobin >6g/dL, baslinjeantal vita blodkroppar >7 000/uL och absolut antal neutrofiler (ANC) >3 500/uL, trombocytantal >80 000/uL och inklusive koagulationslaboratorier (PT, PTT), med alla nivåer dokumenterade som stabila eller inte kliniskt signifikanta förändringar under perioden mellan screening och baslinje.
12. Negativt graviditetstest för kvinnor.

13. Försökspersonerna måste vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i 30 dagar därefter, om tillämpligt.

    1. Manliga försökspersoner, utan vasektomi, måste använda kondom och instrueras om att deras kvinnliga partner ska använda annan form av preventivmedel såsom spiral, diafragma med spermiedödande medel, p-piller, injicerbart progesteron, subdermalt implantat om den kvinnliga partnern kan bli gravid.
    2. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (inte kirurgiskt steriliserade och mindre än ett år efter klimakteriet) bör använda en form av preventivmedel såsom en intrauterin enhet (spiral), diafragma med spermiedödande medel, orala preventivmedel, injicerbart progesteron, subdermalt implantat, och instrueras att deras manliga partner bör använda kondom, om de inte är vasektomerade.

Exklusions kriterier:

1. Andra hemoglobinopati än SCD eller S/beta 0 talassemi.
2. Kliniska, EKG- eller laboratoriebevis på hjärtdysfunktion enligt PI.
3. Akut bröstsyndrom eller VOC inom 21 dagar eller tecken eller symtom på en överhängande vaso-ocklusiv kris som bestämts av både patienten och PI omedelbart före första doseringen med HBI-002/placebo.
4. Aktuell rökare.
5. Kliniskt signifikant sjukdom eller operation annan än den som är associerad med SCD inom 3 månader före dosering.
6. Blodtransfusion inom sex veckor före den första administreringen av studieläkemedlet.
7. Exponering för något levande vaccin inom 28 dagar före administrering av studieläkemedlet.
8. Anamnes med feber eller infektionssjukdom inom 14 dagar före dosering.
9. Positivt graviditetstest eller amning för kvinnor.
10. Viktminskning eller ökning med mer än 5 kg inom 3 månader före dosering.
11. Historik av alkoholmissbruk eller alkoholberoende eller regelbunden användning av alkohol inom sex månader före dosering (definierad som mer än 14 enheter alkohol per vecka; 1 enhet= 150 ml vin, 360 ml öl eller 45 ml 40 % alkohol)
12. Historik med nedsatt njurfunktion med glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m2.
13. Anamnes med lunginfiltrat eller lunginflammation inom 6 månader före dosering eller lung-/bronkial infektion inom 2 veckor före dosering.
14. Ämne om hemvist syrgas
15. Historik av cancer, med undantag för adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer i huden mer än 1 år tidigare.
16. Historik av hjärtsjukdom.
17. Historik med drogmissbruk, inklusive administrering av opioider av andra skäl än smärtkontroll. Användning av opioider för smärtkontroll är tillåten.
18. Användning av voxelotor eller crizanlizumab eller andra receptbelagda läkemedel än ordinerade för SCD, inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före dosering. Ört- och vitamintillskott (exklusive L-glutamin) måste avbrytas 14 dagar före dosering. Förskrivna smärtstillande medel för regelbunden självadministration är tillåtna under förutsättning att doseringen av sådana inte har ökats eller nya läkemedel tillsatts under de senaste 7 dagarna.
19. Ovillig eller oförmögen att följa kraven i protokollet.
20. Behandling med ett prövningsläkemedel inom 30 dagar eller fem halveringstider.
21. Kliniskt signifikanta EKG-avvikelser eller vitala tecken (systoliskt blodtryck lägre än 90 eller över 140 mmHg, diastoliskt blodtryck lägre än 50 eller över 90 mmHg, eller hjärtfrekvens lägre än 45 eller över 100 slag/min eller arytmi) vid screening och/eller baslinje , enligt utredarens beslut. Hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall-Fredericas metod (QTcF) >450 msek man, >470 msek hona.
22. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra försökspersonen olämplig för inträde in i studien.
23. Varje tillfällig sjukdom eller tillstånd som enligt utredarens åsikt kommer att göra försökspersonen olämplig för inträde i studien eller kommer att förvirra bedömningen av säkerhet.
24. Historik med allergiska reaktioner mot något av läkemedlets hjälpämnen.