Um estudo de segurança, eficácia e farmacocinética (PK) de HBI-002, uma terapêutica oral de monóxido de carbono (CO), em indivíduos com doença falciforme (DF)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado.
2. Homem ou mulher de 14 a 55 anos de idade inclusive.
3. Antígeno de superfície da hepatite B negativo (HBsAg), anti-Hepatite C (aHCV), anti-vírus da imunodeficiência humana (aHIV) e teste SARS-CoV-2. Os indivíduos com teste positivo para SARS-CoV-2 na triagem ou na linha de base podem ser reexaminados pelo menos quatro semanas após o teste positivo, desde que sejam assintomáticos e tenham resultado negativo.
4. Não fumante ou vaper (não uso de produtos de tabaco ou maconha dentro de 3 meses após a triagem).
5. Peso corporal. Para maiores de 18 anos, entre 45 kg e 110 kg (inclusive) e com índice de massa corporal (IMC) inferior a 30 kg/m2. Para maiores de 14 a 18 anos, acima de 35 kg e com IMC menor que 30 kg/m2.

6. Hb-SS ou Sβ0 SCD estabelecido com:

   1. ≤10 crises vaso-oclusivas (COV) por ano durante os dois anos anteriores; e
   2. história de um ou mais episódios de um dos seguintes: síndrome torácica aguda, acidente vascular cerebral, priapismo, necrose óssea avascular ou sequestro esplênico.
7. Os indivíduos podem ou não estar recebendo hidroxiureia (HU) para SCD, mas se receberem HU, devem tomar este medicamento de acordo com as instruções do médico e sem ajuste de dose por no mínimo um mês antes da inclusão neste estudo.
8. Função cardíaca normal, conforme evidenciado por achados clínicos, de ECG e laboratoriais.
9. Nível de carboxihemoglobina por cooximetria ≤ 3,5% (antes da primeira dose).
10. A ausência de anormalidades clinicamente relevantes atuais identificadas por um histórico médico detalhado, exame físico completo, incluindo pressão arterial e medição da frequência de pulso, ECG de 12 derivações e química clínica, incluindo função hepática e renal, conforme determinado pelo investigador.
11. Hematologia incluindo hemoglobina >6g/dL, contagem basal de leucócitos >7.000/uL e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >3.500/uL, contagem de plaquetas >80.000/uL e incluindo laboratórios de coagulação (PT, PTT), com todos os níveis documentados como alterações estáveis ​​​​ou não clinicamente significativas durante o período entre a triagem e a linha de base.
12. Teste de gravidez negativo para mulheres.

13. Os participantes devem estar dispostos a usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por 30 dias depois, se aplicável.

    1. Indivíduos do sexo masculino, sem vasectomia, devem usar preservativo e ser instruídos que sua parceira deve usar outra forma de contracepção, como DIU, diafragma com espermicida, anticoncepcional oral, progesterona injetável, implante subdérmico se a parceira puder engravidar.
    2. Mulheres com potencial para engravidar (não esterilizadas cirurgicamente e com menos de um ano de pós-menopausa) devem usar uma forma de contracepção, como dispositivo intrauterino (DIU), diafragma com espermicida, contraceptivo oral, progesterona injetável, implante subdérmico, e ser instruídas que seus parceiros masculinos devem usar preservativo, se não forem vasectomizados.

Critério de exclusão:

1. Hemoglobinopatia diferente de SCD ou talassemia S/beta 0.
2. Evidência clínica, ECG ou laboratorial de disfunção cardíaca conforme determinado pelo PI.
3. Síndrome torácica aguda ou VOC dentro de 21 dias ou sinais ou sintomas de uma crise vaso-oclusiva iminente, conforme determinado pelo sujeito e pelo IP imediatamente antes da primeira dosagem com HBI-002/placebo.
4. Fumante atual.
5. Doença ou cirurgia clinicamente significativa diferente daquela associada à SCD nos 3 meses anteriores à dosagem.
6. Transfusão de sangue seis semanas antes da primeira administração do medicamento em estudo.
7. Exposição a qualquer vacina viva nos 28 dias anteriores à administração do medicamento em estudo.
8. História de doença febril ou infecciosa nos 14 dias anteriores à administração.
9. Teste de gravidez ou amamentação positivo para mulheres.
10. Perda ou ganho de peso superior a 5 kg nos 3 meses anteriores à administração.
11. História de abuso ou dependência de álcool ou uso regular de álcool nos seis meses anteriores à dosagem (definido como mais de 14 unidades de álcool por semana; 1 unidade = 150 mL de vinho, 360 mL de cerveja ou 45 mL de álcool a 40%)
12. História de disfunção renal com taxa de filtração glomerular <30 mL/min/1,73m2.
13. História de infiltrado pulmonar ou pneumonia nos 6 meses anteriores à administração ou infecção pulmonar/brônquica nas 2 semanas anteriores à administração.
14. Assunto sobre oxigênio domiciliar
15. História de câncer, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado adequadamente há mais de 1 ano.
16. História de doença cardíaca.
17. História de abuso de drogas, incluindo administração de opioides por outras razões que não o controle da dor. O uso de opioides para controle da dor é permitido.
18. Uso de voxelotor ou crizanlizumabe ou medicamentos prescritos diferentes dos prescritos para SCD, dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da dosagem. Suplementos de ervas e vitaminas (excluindo L-glutamina) devem ser descontinuados 14 dias antes da administração. Analgésicos prescritos para autoadministração regular são permitidos, desde que a dosagem não tenha sido aumentada ou novos medicamentos adicionados nos últimos 7 dias.
19. Relutante ou incapaz de cumprir os requisitos do protocolo.
20. Tratamento com um medicamento experimental dentro de 30 dias ou cinco meias-vidas.
21. Anormalidades clinicamente significativas no ECG ou alterações nos sinais vitais (pressão arterial sistólica inferior a 90 ou superior a 140 mmHg, pressão arterial diastólica inferior a 50 ou superior a 90 mmHg ou frequência cardíaca inferior a 45 ou superior a 100 bpm ou arritmia) na triagem e/ou linha de base , conforme determinado pelo Investigador. Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca - método de Frederica (QTcF)> 450 mseg masculino,> 470 mseg feminino.
22. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito impróprio para entrada para o estudo.
23. Qualquer doença ou condição coincidente que, na opinião do investigador, tornará o sujeito impróprio para entrada no estudo ou confundirá a avaliação de segurança.
24. História de reações alérgicas a qualquer um dos excipientes do medicamento.