Uno studio sulla sicurezza, efficacia e farmacocinetica (PK) di HBI-002, un farmaco orale a base di monossido di carbonio (CO), in soggetti affetti da anemia falciforme (SCD)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato.
2. Uomini o donne di età compresa tra 14 e 55 anni compresi.
3. Test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anti-epatite C (aHCV), anti-virus dell'immunodeficienza umana (aHIV) e SARS-CoV-2. I soggetti che risultano positivi al SARS-CoV-2 allo screening o al basale possono essere sottoposti nuovamente a screening almeno quattro settimane dopo il test positivo, purché siano asintomatici e risultino negativi.
4. Non fumatore o svapatore (nessun uso di prodotti a base di tabacco o marijuana entro 3 mesi dallo screening).
5. Peso corporeo. Per 18 anni e oltre, tra 45 kg e 110 kg (inclusi) e con indice di massa corporea (BMI) inferiore a 30 kg/m2. Da 14 a 18 anni, superiore a 35 kg e con BMI inferiore a 30 kg/m2.

6. MCI Hb-SS o Sβ0 accertata con:

   1. ≤10 crisi vaso-occlusive (VOC) all'anno nei due anni precedenti; E
   2. una storia di uno o più episodi di uno dei seguenti: sindrome toracica acuta, ictus, priapismo, necrosi ossea avascolare o sequestro splenico.
7. I soggetti possono o meno ricevere idrossiurea (HU) per SCD, ma se ricevono HU, devono assumere questo farmaco secondo le istruzioni del medico e senza aggiustamento della dose per almeno un mese prima dell'inclusione in questo studio.
8. Funzione cardiaca normale come evidenziato dai risultati clinici, ECG e di laboratorio.
9. Livello di carbossiemoglobina mediante coossimetria ≤ 3,5% (prima della prima dose).
10. L'assenza di attuali anomalie clinicamente rilevanti identificate da un'anamnesi medica dettagliata, un esame fisico completo compresa la misurazione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca, un ECG a 12 derivazioni e esami chimici clinici inclusa la funzionalità epatica e renale, come determinato dallo sperimentatore.
11. Ematologia inclusa emoglobina >6 g/dL, conta leucocitaria al basale >7.000/uL e conta assoluta dei neutrofili (ANC) >3.500/uL, conta piastrinica >80.000/uL e compresi laboratori di coagulazione (PT, PTT), con tutti i livelli documentati come cambiamenti stabili o non clinicamente significativi nel periodo compreso tra lo screening e il basale.
12. Test di gravidanza negativo per le femmine.

13. I soggetti devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata dello studio e per i 30 giorni successivi, se applicabile.

    1. I soggetti di sesso maschile, senza vasectomia, devono utilizzare un preservativo ed essere istruiti affinché la loro partner utilizzi un'altra forma di contraccezione come uno IUD, diaframma con spermicida, contraccettivo orale, progesterone iniettabile, impianto sottocutaneo se la partner femminile potrebbe rimanere incinta.
    2. I soggetti di sesso femminile in età fertile (non sterilizzati chirurgicamente e in post-menopausa da meno di un anno) devono utilizzare una forma di contraccezione come un dispositivo intrauterino (IUD), diaframma con spermicida, contraccettivo orale, progesterone iniettabile, impianto sottocutaneo ed essere istruiti che i loro partner maschi dovrebbero usare il preservativo, se non vasectomizzati.

Criteri di esclusione:

1. Emoglobinopatia diversa dalla SCD o dalla talassemia S/beta 0.
2. Evidenza clinica, ECG o di laboratorio di disfunzione cardiaca come determinato dal PI.
3. Sindrome toracica acuta o COV entro 21 giorni o segni o sintomi di un'imminente crisi vaso-occlusiva determinati sia dal soggetto che dal PI immediatamente prima della prima somministrazione di HBI-002/placebo.
4. Fumatore attuale.
5. Malattia clinicamente significativa o intervento chirurgico diverso da quello associato alla morte improvvisa nei 3 mesi precedenti la somministrazione.
6. Trasfusione di sangue entro sei settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
7. Esposizione a qualsiasi vaccino vivo entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
8. Anamnesi di malattia febbrile o infettiva nei 14 giorni precedenti la somministrazione.
9. Test di gravidanza o allattamento positivo per le femmine.
10. Perdita o aumento di peso superiore a 5 kg entro 3 mesi prima della somministrazione.
11. Storia di abuso o dipendenza da alcol o uso regolare di alcol nei sei mesi precedenti la somministrazione (definito come più di 14 unità di alcol a settimana; 1 unità = 150 ml di vino, 360 ml di birra o 45 ml di alcol al 40%)
12. Anamnesi di disfunzione renale con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m2.
13. Anamnesi di infiltrato polmonare o polmonite entro 6 mesi prima della somministrazione o infezione polmonare/bronchiale entro 2 settimane prima della somministrazione.
14. Soggetto all'ossigeno domiciliare
15. Storia di cancro, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle adeguatamente trattato più di 1 anno prima.
16. Storia di malattia cardiaca.
17. Storia di abuso di farmaci, inclusa la somministrazione di oppioidi per ragioni diverse dal controllo del dolore. È consentito l’uso di oppioidi per il controllo del dolore.
18. Uso di voxelotor o crizanlizumab o di farmaci soggetti a prescrizione diversi da quelli prescritti per la morte cardiaca improvvisa, entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della somministrazione. Gli integratori a base di erbe e vitamine (esclusa la L-glutammina) devono essere interrotti 14 giorni prima della somministrazione. Gli analgesici prescritti per l'autosomministrazione regolare sono consentiti a condizione che il loro dosaggio non sia stato aumentato o che non siano stati aggiunti nuovi farmaci negli ultimi 7 giorni.
19. Riluttanza o incapacità a rispettare i requisiti del protocollo.
20. Trattamento con un farmaco sperimentale entro il periodo più lungo tra 30 giorni o cinque emivite.
21. Anomalie dell'ECG clinicamente significative o anomalie dei segni vitali (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 o superiore a 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica inferiore a 50 o superiore a 90 mmHg o frequenza cardiaca inferiore a 45 o superiore a 100 bpm o aritmia) allo screening e/o al basale , come stabilito dall'investigatore. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo il metodo di Frederica (QTcF) >450 msec maschi, >470 msec femmine.
22. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per l'iscrizione nello studio.
23. Qualsiasi malattia o condizione concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, renderà il soggetto inappropriato per l'ingresso nello studio o confonderà la valutazione della sicurezza.
24. Storia di reazioni allergiche a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto farmaceutico.