Eine Studie zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik (PK) von HBI-002, einem oralen Kohlenmonoxid (CO)-Therapeutikum, bei Patienten mit Sichelzellenanämie (SCD)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete Einverständniserklärung.
2. Männlich oder weiblich im Alter von 14 bis einschließlich 55 Jahren.
3. Negativer Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg), Anti-Hepatitis C (aHCV), Anti-Human Immunodeficiency Virus (aHIV) und SARS-CoV-2. Probanden, die beim Screening oder bei Studienbeginn positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden, können mindestens vier Wochen nach dem positiven Test erneut untersucht werden, sofern sie asymptomatisch und der Test negativ sind.
4. Nichtraucher oder Dampfer (kein Konsum von Tabak- oder Marihuanaprodukten innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening).
5. Körpergewicht. Ab 18 Jahren, zwischen 45 kg und 110 kg (einschließlich) und mit einem Body-Mass-Index (BMI) von weniger als 30 kg/m2. Für 14 bis 18 Jahre, über 35 kg und mit einem BMI unter 30 kg/m2.

6. Etablierte Hb-SS- oder Sβ0-SCD mit:

   1. ≤10 vaso-okklusive Krisen (VOC) pro Jahr in den letzten zwei Jahren; Und
   2. eine Vorgeschichte mit einer oder mehreren Episoden einer der folgenden Erkrankungen: akutes Thoraxsyndrom, Schlaganfall, Priapismus, knochenavaskuläre Nekrose oder Milzsequestrierung.
7. Die Probanden erhalten möglicherweise Hydroxyharnstoff (HU) gegen SCD oder auch nicht. Wenn sie jedoch HU erhalten, müssen sie dieses Medikament gemäß den Anweisungen des Arztes und ohne Dosisanpassung mindestens einen Monat lang vor der Aufnahme in diese Studie einnehmen.
8. Normale Herzfunktion, nachgewiesen durch klinische, EKG- und Laborbefunde.
9. Carboxyhämoglobinspiegel laut Co-Oximetrie ≤ 3,5 % (vor der ersten Dosis).
10. Das Fehlen aktueller klinisch relevanter Anomalien, die durch eine detaillierte Anamnese, eine vollständige körperliche Untersuchung einschließlich Blutdruck- und Pulsfrequenzmessung, ein 12-Kanal-EKG und klinische Chemie einschließlich Leber- und Nierenfunktion festgestellt wurden, wie vom Prüfer festgestellt.
11. Hämatologie einschließlich Hämoglobin > 6 g/dl, Ausgangszahl weißer Blutkörperchen > 7.000/µl und absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 3.500/µl, Thrombozytenzahl > 80.000/µl und einschließlich Gerinnungslabors (PT, PTT), wobei alle Werte als dokumentiert sind stabile oder nicht klinisch signifikante Veränderungen im Zeitraum zwischen Screening und Studienbeginn.
12. Negativer Schwangerschaftstest für Frauen.

13. Die Probanden müssen bereit sein, während der Dauer der Studie und ggf. 30 Tage danach eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

    1. Männliche Probanden ohne Vasektomie müssen ein Kondom verwenden und darüber informiert werden, dass ihre Partnerin eine andere Form der Empfängnisverhütung wie ein IUP, ein Zwerchfell mit Spermizid, ein orales Kontrazeptivum, injizierbares Progesteron oder ein subdermales Implantat anwenden sollte, wenn die Partnerin schwanger werden könnte.
    2. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch sterilisiert und weniger als ein Jahr nach der Menopause) sollten eine Form der Empfängnisverhütung wie ein Intrauterinpessar (IUP), ein Diaphragma mit Spermizid, ein orales Kontrazeptivum, injizierbares Progesteron oder ein subdermales Implantat anwenden und darüber informiert werden Ihre männlichen Partner sollten ein Kondom verwenden, wenn sie nicht vasektomiert sind.

Ausschlusskriterien:

1. Andere Hämoglobinopathie als SCD oder S/Beta-0-Thalassämie.
2. Klinische, EKG- oder Laborbeweise einer Herzfunktionsstörung, wie vom PI festgestellt.
3. Akutes Thoraxsyndrom oder VOC innerhalb von 21 Tagen oder Anzeichen oder Symptome einer bevorstehenden vasookklusiven Krise, wie sowohl vom Probanden als auch vom PI unmittelbar vor der ersten Gabe von HBI-002/Placebo festgestellt.
4. Derzeitiger Raucher.
5. Klinisch bedeutsame Erkrankung oder Operation, die nicht mit SCD in Zusammenhang steht, innerhalb von 3 Monaten vor der Dosierung.
6. Bluttransfusion innerhalb von sechs Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
7. Exposition gegenüber einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
8. Vorgeschichte einer fieberhaften oder infektiösen Erkrankung innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung.
9. Positiver Schwangerschaftstest oder Stillen bei Frauen.
10. Gewichtsverlust oder Gewichtszunahme von mehr als 5 kg innerhalb von 3 Monaten vor der Dosierung.
11. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit oder regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von sechs Monaten vor der Dosierung (definiert als mehr als 14 Einheiten Alkohol pro Woche; 1 Einheit = 150 ml Wein, 360 ml Bier oder 45 ml 40 %iger Alkohol)
12. Vorgeschichte einer Nierenfunktionsstörung mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2.
13. Anamnese eines Lungeninfiltrats oder einer Lungenentzündung innerhalb von 6 Monaten vor der Dosierung oder einer Lungen-/Bronchialinfektion innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung.
14. Betreff: häuslicher Sauerstoff
15. Krebs in der Vorgeschichte, mit Ausnahme eines ausreichend behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut vor mehr als einem Jahr.
16. Vorgeschichte einer Herzerkrankung.
17. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch, einschließlich der Verabreichung von Opioiden aus anderen Gründen als der Schmerzbekämpfung. Der Einsatz von Opioiden zur Schmerzkontrolle ist erlaubt.
18. Verwendung von Voxelotor oder Crizanlizumab oder anderen verschreibungspflichtigen Arzneimitteln als den für SCD verschriebenen Arzneimitteln innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Dosierung. Kräuter- und Vitaminpräparate (ausgenommen L-Glutamin) müssen 14 Tage vor der Einnahme abgesetzt werden. Verordnete Schmerzmittel zur regelmäßigen Selbstverabreichung sind zulässig, sofern in den letzten 7 Tagen die Dosierung dieser Mittel nicht erhöht oder neue Medikamente hinzugefügt wurden.
19. Nicht bereit oder nicht in der Lage, die Anforderungen des Protokolls einzuhalten.
20. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder fünf Halbwertszeiten.
21. Klinisch signifikante EKG-Anomalien oder Vitalzeichenanomalien (systolischer Blutdruck unter 90 oder über 140 mmHg, diastolischer Blutdruck unter 50 oder über 90 mmHg oder Herzfrequenz unter 45 oder über 100 Schlägen pro Minute oder Arrhythmie) beim Screening und/oder bei Studienbeginn , wie vom Ermittler festgestellt. Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall nach Frederica-Methode (QTcF) >450 ms bei Männern, >470 ms bei Frauen.
22. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Proband nicht für die Teilnahme geeignet ist ins Arbeitszimmer.
23. Jede gleichzeitig auftretende Krankheit oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes dazu führt, dass der Proband für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist oder die Beurteilung der Sicherheit beeinträchtigt.
24. Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf einen der Arzneimittelhilfsstoffe.