Een veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetisch (PK) onderzoek naar HBI-002, een oraal koolmonoxide (CO) therapeutisch middel, bij proefpersonen met sikkelcelziekte (SCD)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming.
2. Man of vrouw van 14 tot en met 55 jaar.
3. Negatief Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), anti-Hepatitis C (aHCV), anti-Human Immunodeficiëntie Virus (aHIV) en SARS-CoV-2-test. Proefpersonen die SARS-CoV-2-positief testen bij screening of baseline, kunnen ten minste vier weken na de positieve test opnieuw worden gescreend, op voorwaarde dat ze asymptomatisch zijn en negatief testen.
4. Niet-roker of damper (geen gebruik van tabak of marihuanaproducten binnen 3 maanden na screening).
5. Lichaamsgewicht. Voor 18 jaar en ouder, tussen 45 kg en 110 kg (inclusief) en met een body mass index (BMI) van minder dan 30 kg/m2. Voor 14 tot 18 jaar, boven 35 kg en met een BMI lager dan 30 kg/m2.

6. Vastgestelde Hb-SS of Sβ0 SCD met:

   1. ≤10 vaso-occlusieve crises (VOC) per jaar gedurende de afgelopen twee jaar; En
   2. een voorgeschiedenis van een of meer episoden van een van de volgende: acuut borstsyndroom, beroerte, priapisme, avasculaire botnecrose of miltsekwestratie.
7. Proefpersonen kunnen al dan niet hydroxyurea (HU) krijgen voor SCD, maar als ze HU krijgen, moeten ze dit medicijn gebruiken volgens de instructies van de arts en zonder dosisaanpassing gedurende minimaal één maand voorafgaand aan opname in dit onderzoek.
8. Normale hartfunctie zoals blijkt uit klinische, ECG- en laboratoriumbevindingen.
9. Carboxyhemoglobinegehalte volgens co-oximetrie ≤ 3,5% (vóór de eerste dosis).
10. De afwezigheid van huidige klinisch relevante afwijkingen geïdentificeerd door een gedetailleerde medische geschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek inclusief bloeddruk- en hartslagmeting, 12-afleidingen ECG en klinische chemie inclusief lever- en nierfunctie, zoals bepaald door de onderzoeker.
11. Hematologie inclusief hemoglobine >6 g/dl, aantal witte bloedcellen bij baseline >7.000/uL en absoluut aantal neutrofielen (ANC) >3.500/uL, aantal bloedplaatjes >80.000/uL en inclusief stollingslaboratoria (PT, PTT), waarbij alle niveaus zijn gedocumenteerd als stabiele of niet klinisch significante veranderingen gedurende de periode tussen screening en baseline.
12. Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen.

13. De proefpersonen moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen daarna, indien van toepassing.

    1. Mannelijke proefpersonen die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten een condoom gebruiken en de instructie krijgen dat hun vrouwelijke partner een andere vorm van anticonceptie moet gebruiken, zoals een spiraaltje, een pessarium met zaaddodend middel, een oraal anticonceptivum, injecteerbaar progesteron en een subdermaal implantaat als de vrouwelijke partner zwanger zou kunnen worden.
    2. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (niet chirurgisch gesteriliseerd en minder dan één jaar postmenopauzaal) moeten een vorm van anticonceptie gebruiken, zoals een spiraaltje (spiraaltje), een pessarium met zaaddodend middel, een oraal anticonceptivum, injecteerbaar progesteron, een subdermaal implantaat, en moeten de instructie krijgen dat hun mannelijke partners moeten een condoom gebruiken, als ze niet worden gesteriliseerd.

Uitsluitingscriteria:

1. Andere hemoglobinopathie dan SCD of S/bèta-0-thalassemie.
2. Klinisch, ECG- of laboratoriumbewijs van hartdisfunctie zoals bepaald door de PI.
3. Acuut borstsyndroom of VOC binnen 21 dagen of tekenen of symptomen van een dreigende vaso-occlusieve crisis zoals vastgesteld door zowel de proefpersoon als de PI onmiddellijk voorafgaand aan de eerste dosis HBI-002/placebo.
4. Huidige roker.
5. Klinisch significante ziekte of operatie anders dan die geassocieerd met SCD binnen 3 maanden voorafgaand aan de dosering.
6. Bloedtransfusie binnen zes weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Blootstelling aan een levend vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Voorgeschiedenis van koorts- of infectieziekte binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering.
9. Positieve zwangerschapstest of borstvoeding voor vrouwen.
10. Gewichtsverlies of gewichtstoename van meer dan 5 kg binnen 3 maanden voorafgaand aan de dosering.
11. Geschiedenis van alcoholmisbruik of -afhankelijkheid of regelmatig gebruik van alcohol binnen zes maanden voorafgaand aan de dosering (gedefinieerd als meer dan 14 eenheden alcohol per week; 1 eenheid = 150 ml wijn, 360 ml bier of 45 ml alcohol van 40%)
12. Voorgeschiedenis van nierdisfunctie met glomerulaire filtratiesnelheid <30 ml/min/1,73m2.
13. Voorgeschiedenis van longinfiltraat of pneumonie binnen 6 maanden voorafgaand aan de dosering of long-/bronchiale infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de dosering.
14. Onderwerp over huishoudelijke zuurstof
15. Voorgeschiedenis van kanker, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid meer dan 1 jaar geleden.
16. Geschiedenis van hartziekten.
17. Geschiedenis van drugsmisbruik, inclusief toediening van opioïden om andere redenen dan pijnbestrijding. Het gebruik van opioïden ter bestrijding van pijn is toegestaan.
18. Gebruik van voxelotor of crizanlizumab of andere geneesmiddelen op recept dan voorgeschreven voor SCZ, binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de dosering. Kruiden- en vitaminesupplementen (met uitzondering van L-glutamine) moeten 14 dagen vóór de toediening worden stopgezet. Voorgeschreven pijnstillers voor regelmatige zelftoediening zijn toegestaan, op voorwaarde dat de dosering hiervan de afgelopen 7 dagen niet is verhoogd of dat er geen nieuwe medicijnen zijn toegevoegd.
19. Niet bereid of niet in staat om te voldoen aan de vereisten van het protocol.
20. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden.
21. Klinisch significante ECG-afwijkingen of afwijkingen van de vitale functies (systolische bloeddruk lager dan 90 of hoger dan 140 mmHg, diastolische bloeddruk lager dan 50 of hoger dan 90 mmHg, of hartslag lager dan 45 of hoger dan 100 bpm of aritmie) bij screening en/of baseline , zoals bepaald door de onderzoeker. Hartslaggecorrigeerd QT-interval - Frederica's methode (QTcF) >450 msec mannelijk, >470 msec vrouwelijk.
22. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten kan verhogen of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname in de studie.
23. Elke samenvallende ziekte of aandoening die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek of die de beoordeling van de veiligheid in de war brengt.
24. Geschiedenis van allergische reacties op een van de hulpstoffen van het geneesmiddel.