Un estudio de seguridad, eficacia y farmacocinética (PK) de HBI-002, un terapéutico de monóxido de carbono (CO) oral, en sujetos con anemia de células falciformes (SCD)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado.
2. Hombre o mujer de 14 a 55 años inclusive.
3. Prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anti-Hepatitis C (aHCV), anti-Virus de Inmunodeficiencia Humana (aHIV) y SARS-CoV-2 negativos. Los sujetos que dan positivo en la prueba de SARS-CoV-2 en la prueba de detección o al inicio pueden volver a ser examinados al menos cuatro semanas después de la prueba positiva, siempre que sean asintomáticos y la prueba sea negativa.
4. No fumador o vapeador (no usar tabaco ni productos de marihuana dentro de los 3 meses posteriores a la evaluación).
5. Peso corporal. Para mayores de 18 años, entre 45 kg y 110 kg (inclusive) y con índice de masa corporal (IMC) inferior a 30 kg/m2. De 14 a 18 años, con peso superior a 35 kg y con IMC inferior a 30 kg/m2.

6. Hb-SS establecida o SCD Sβ0 con:

   1. ≤10 crisis vasooclusivas (COV) por año durante los dos años anteriores; y
   2. antecedentes de uno o más episodios de uno de los siguientes: síndrome torácico agudo, accidente cerebrovascular, priapismo, necrosis avascular ósea o secuestro esplénico.
7. Los sujetos pueden recibir o no hidroxiurea (HU) para la ECF, pero si reciben HU, deben tomar este medicamento de acuerdo con las instrucciones del médico y sin ajuste de dosis durante un mínimo de un mes antes de la inclusión en este estudio.
8. Función cardíaca normal como lo demuestran los hallazgos clínicos, ECG y de laboratorio.
9. Nivel de carboxihemoglobina por cooximetría ≤ 3,5% (antes de la primera dosis).
10. La ausencia de anomalías clínicamente relevantes actuales identificadas mediante un historial médico detallado, un examen físico completo que incluya medición de la presión arterial y la frecuencia del pulso, ECG de 12 derivaciones y química clínica que incluya la función hepática y renal, según lo determine el investigador.
11. Hematología que incluye hemoglobina >6 g/dL, recuento inicial de glóbulos blancos >7000/uL y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >3500/uL, recuento de plaquetas >80 000/uL e incluye laboratorios de coagulación (PT, PTT), con todos los niveles documentados como cambios estables o no clínicamente significativos durante el período entre la selección y el inicio.
12. Prueba de embarazo negativa para mujeres.

13. Los sujetos deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores, si corresponde.

    1. Los sujetos masculinos, sin vasectomía, deben usar condón y recibir instrucciones de que su pareja femenina debe usar otro método anticonceptivo como DIU, diafragma con espermicida, anticonceptivo oral, progesterona inyectable, implante subdérmico si la pareja femenina pudiera quedar embarazada.
    2. Las mujeres en edad fértil (no esterilizadas quirúrgicamente y con menos de un año de posmenopausia) deben utilizar algún método anticonceptivo como un dispositivo intrauterino (DIU), diafragma con espermicida, anticonceptivo oral, progesterona inyectable, implante subdérmico y recibir instrucciones de que sus parejas masculinas deben usar condón, si no están vasectomizadas.

Criterio de exclusión:

1. Hemoglobinopatía distinta de SCD o talasemia S/beta 0.
2. Evidencia clínica, ECG o de laboratorio de disfunción cardíaca según lo determine el IP.
3. Síndrome torácico agudo o COV dentro de los 21 días o signos o síntomas de una crisis vasooclusiva inminente según lo determinen tanto el sujeto como el IP inmediatamente antes de la primera dosis de HBI-002/placebo.
4. Actual fumador.
5. Enfermedad o cirugía clínicamente significativa distinta de la asociada con la ECF dentro de los 3 meses anteriores a la dosificación.
6. Transfusión de sangre dentro de las seis semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
7. Exposición a cualquier vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
8. Historial de enfermedad febril o infecciosa dentro de los 14 días anteriores a la dosificación.
9. Prueba de embarazo o lactancia positiva para mujeres.
10. Pérdida o aumento de peso de más de 5 kg en los 3 meses anteriores a la dosificación.
11. Historial de abuso o dependencia de alcohol o uso regular de alcohol dentro de los seis meses anteriores a la dosificación (definido como más de 14 unidades de alcohol por semana; 1 unidad = 150 ml de vino, 360 ml de cerveza o 45 ml de alcohol al 40 %)
12. Historia de disfunción renal con tasa de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m2.
13. Antecedentes de infiltrado pulmonar o neumonía en los 6 meses anteriores a la dosificación o infección pulmonar/bronquial en las 2 semanas anteriores a la dosificación.
14. Asunto sobre oxígeno domiciliario
15. Antecedentes de cáncer, con excepción de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente más de 1 año antes.
16. Historia de enfermedad cardíaca.
17. Historial de abuso de drogas, incluida la administración de opioides por motivos distintos al control del dolor. Se permite el uso de opioides para controlar el dolor.
18. Uso de voxelotor o crizanlizumab o medicamentos recetados distintos de los recetados para la ECF, dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la dosificación. Los suplementos a base de hierbas y vitaminas (excluyendo L-glutamina) deben suspenderse 14 días antes de la dosificación. Se permiten analgésicos recetados para autoadministración regular siempre que no se haya aumentado la dosis de los mismos ni se hayan agregado nuevos medicamentos durante los últimos 7 días.
19. No querer o no poder cumplir con los requisitos del protocolo.
20. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de un plazo mayor de 30 días o cinco vidas medias.
21. Anomalías clínicamente significativas del ECG o de los signos vitales (presión arterial sistólica inferior a 90 o superior a 140 mmHg, presión arterial diastólica inferior a 50 o superior a 90 mmHg, o frecuencia cardíaca inferior a 45 o superior a 100 lpm o arritmia) en el momento de la selección y/o al inicio del estudio. , según lo determine el Investigador. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca: método de Frederica (QTcF) >450 ms en hombres, >470 ms en mujeres.
22. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto fuera inadecuado para ingresar. en el estudio.
23. Cualquier enfermedad o condición coincidente que, en opinión del investigador, hará que el sujeto sea inadecuado para ingresar al estudio o confundirá la evaluación de seguridad.
24. Historial de reacciones alérgicas a cualquiera de los excipientes del medicamento.