Vorinostat och 177Lu-PSMA-617 för behandling av PSMA-lågmetastatisk kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata.
• Patienten måste ha bevis på kastrationsresistent prostatacancer som bevisas av PSA-progression (enligt kriterier för prostatacancerarbetsgrupp 3 [PCWG3]) och en kastrat serumtestosteronnivå (dvs. ≤ 50 mg/dL).
• PSMA SUV-medelvärde < 10 bestämt av 68Ga-PSMA-11 PET.
• Patienterna måste ha fått en nästa generations androgenreceptorsignalhämmare (t.ex. abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid). Det måste finnas minst en 2-veckors tvättperiod efter avslutad behandling med dessa medel. Patienter bör avvänjas från steroider minst 1 vecka innan behandlingen påbörjas.
• Patienterna måste ha fått minst en taxan-kemoterapiregim.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2.
• Minst en lesion (mätbar och/eller icke-mätbar) som kan bedömas exakt vid baslinjen genom CT- och/eller benskanning och som är lämplig för upprepad bedömning.
• Hemoglobin ≥ 10 g/dL (uppmätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L (mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (uppmätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Aspartataminotransferas (AST) och alanintransaminas (ALAT) ≤ 2,5 x ULN, såvida inte levermetastaser förekommer i vilket fall de måste vara ≤ 5 x ULN (uppmätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling). För patienter med känt Gilberts syndrom måste de vara ≤ 3 x ULN (uppmätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min (med Cockcroft-Gault formel) (mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Patienter och deras partner, som är sexuellt aktiva och i fertil ålder måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination under hela studieperioden och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet för att förhindra graviditet hos en partner .
• Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.

Exklusions kriterier:

• Bevis på allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd som kan störa patientsäkerheten eller tillhandahållande av informerat samtycke för att delta i denna studie.
• Bevis på metastaserande neuroendokrin/småcellig prostatacancer (NEPC). Obs: baslinjebiopsi krävs inte men uppmuntras starkt om en patient visar sig ha en FDG-positiv/PSMA-negativ lesion vid baslinjeavbildning.
• Patienter som får någon systemisk behandling (bortsett från en luteiniserande hormonfrisättande hormon [LHRH]-analog) eller strålbehandling inom 2 veckor före studiebehandling.
• All tidigare behandling med en HDAC-hämmare (inklusive valproinsyra) eller 177Lu-PSMA-617.
• Ihållande toxicitet (CTCAE grad >2) från tidigare cancerterapi, exklusive alopeci och stabil neuropati.
• Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava-syndrom eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
• Patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV) och ett CD4-tal < 200.
• Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C). Tidigare Hep C-infektion är tillåten så länge som polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ.
• En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Djup ventrombos eller lungemboli diagnostiserats under de senaste sex månaderna.
• Aktiv användning av kumarinhärledd antikoagulantia (dvs. warfarin).
• Allvarlig hjärtsjukdom, inklusive men inte begränsat till okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 12 månader) hjärtinfarkt, viloelektrokardiogram (EKG) som indikerar Fridericias korrigerade QT-intervallförlängning > 500 ms, eller medfödda långt QT-syndrom.